魏心怡，程芹，张伟，李莎，彭媛媛，方钰

（成都市妇女儿童中心医院儿童风湿免疫科，四川 成都 610000）

补体是一组存在于人和动物血清及组织液中，包括30余种膜结合蛋白及可溶性蛋白成分，主要由肝脏分泌，也可以有组织细胞分泌，均统称为补体系统[1]。补体系统经活化后可以产生多种具有酶活性的蛋白片段，介导机体炎症反应和固有及适应性免疫应答[2]。补体系统的激活包括3条途径来实现：经典途径（抗原-抗体依赖的）、露糖结合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）途径及旁路途径。各种危险相关的分子模式（danger-associated molecular patterns, DAMPs）及病原体相关的分子模式（pathogen associated molecular patterns, PAMPs）释放并启动人体固有免疫系统。通过以上3条途径激活补体系统，将补体C3、C5裂解并最终形成攻膜复合体（Membrane Attack Complex, MAC, C5b-9）。这一活化过程伴随着多种炎症介质活性片断（C3a、C3b、C5a）产生，正常状态下，这些炎症介质参与机体免疫防御反应[3]。而机体在处于如细菌/病毒感染、抗原抗体复合物沉积、缺血缺氧、蛋白尿、药物毒性成分等刺激因素下，可直接激活肾脏局部固有细胞（肾小管上皮、系膜细胞、足细胞）自身分泌补体C3、C4等多种补体成分，并局部活化形成C3a、C5a及攻膜复合体等炎症介质，同时继发下游炎症瀑布形成，直接/间接导致组织细胞损伤及肾脏相关疾病形成[4]。

1 狼疮性肾炎

补体系统在狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）发病中的作用是公认的，但确切机制尚不清楚。目前存在两种相互矛盾的观点，在人类狼疮性肾炎和实验性狼疮性肾炎中，补体系统经典途径在清除凋亡物质和循环IC中起保护作用，然而持续补体活化产物可以促进炎症、纤维化及组织损害[5,6]。研究报道，补体系统激活产物如C5a、C3a介导LN肾小球损害。局部沉积的免疫复合物（immune complex,IC）激活肾脏局部补体系统，释放过敏毒素C5a、C3a，促进毛细血管内聚集及生成中性粒细胞、巨噬细胞化学因子（II型-IV型）及C5b-9（V型），进而介导肾脏组织损伤[7,8]。但也有证据表明，C1蛋白（C1q或C1r/s）或C4纯合子缺陷的患者自身抗体阳性和系统性红斑狼疮的发病率较高（＞80%）[9]，这可能与因补体缺乏而对凋亡细胞核抗原清除能力降低从而增加致病危险相关。因此其对于LN的发病利弊作用仍需进一步研究。

2 IgA肾病

IgA肾病（IgAN）在全球范围内儿童及成年人中均常见，其临床表现单一，为反复肉眼发作的血尿。IgA（以高分子量IgA1为主）沉积于肾系膜是本病的标志，C3沉积也是肾活检的一个普遍特征，同时存在系膜基质异常增生。已有研究发现，IgAN肾脏补体成分沉积、局部MBL途径激活与疾病严重程度及预后均具有相关性[10]。IgA激活补体系统的能力增强了系膜细胞的活化，最初认为主要是通过补体的替代途径来激活补体系统。然而近期研究表明，MBL通路的参与肾脏疾病的进展密切相关[11]。补体系统异常活化，其产物C5b-9可以促进IgA1和MBL结合，进而上调I型胶原蛋白表达、减少TNF-α、PDGF、IL-6、FGF等生长因子表达，最终导致系膜基质增生[12]。

3 糖尿病肾病

糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）疾病早期只有肾小球损害，随着时间推移病变可进展至肾小管间质纤维化、肾小球硬化，尽管有抗血糖、肾保护和抗高血压药物，但在发达国家，糖尿病仍然是导致终末期肾病的最常见原因。补体系统异常活动可能参与这个过程。作为先天免疫系统模式识别分子的甘露糖结合凝集素（MBL）的循环水平已成为该疾病发生和发展的一个强有力的生物标志物[13]。有证据表明，在DN患者中，MBL、H-ficolin、补体C3和膜攻击复合物可能导致高血糖环境下的肾损害[14,15]。在MBL基因敲除糖尿病肾病小鼠模型，可以明显减轻蛋白尿水平和肾脏进行性硬化，起到肾脏保护作用[16]。因此，抑制补体系统活化有望缓解DN疾病进展，从而为糖尿病患者治疗策略提供新的靶点。

4 膜增生性肾小球肾

膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）主要病理改变是系膜及内皮细胞增殖、毛细血管壁增厚及基底膜双轨征。根据其电子致密物沉积部位可将其分为I型、II型、III型。在I型MPGN患者中发现血清补体C3、C4消耗，补体蛋白异常沉积于肾脏，均证实沉积于系膜区及内皮下的免疫复合物可以通过旁路途径激活补体系统[17]。而II型MPGN又被称为致密物沉积病（dense deposit disease, DDD），区别于C3肾小球病，该亚型被定义为只有补体沉积而不伴其他免疫球蛋白[18]。III型MPGN，则为致密物沉积物既有内皮下沉积，又有上皮沉积。以上均提示补体系统异常活化也参与MPGN发生发展。

5 C3肾小球病

在C3肾小球病（C3 Glomerulopathy）患者血浆中多存在异常补体成分改变，同时伴有针对C3、B因子及H因子的自身抗体。其肾脏病理学特点为补体C3明显沉积肾组织，常不伴有其他免疫复合物沉积。研究发现部分C3肾小球病患者存在C3、B因子、H因子等多种补体成分基因突变以及血清MAC表达升高，均提示旁路途径激活补体系统，从而介导C3肾小球病的炎症反应导致疾病慢性化[19]。目前针对C3肾小球病患者血浆自身抗体形成，尚无治疗措施，有研究报道使用利妥昔单抗治疗C3肾小球病，针对其炎症因子封闭治疗，但疗效及预后情况仍有待商榷。

6 肾脏缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）中肾脏损伤属于急性反应。补体系统异常活化与缺血再灌注损伤过程中的炎症反应联系紧密[20]。急性损伤组织通过释放危险相关的分子模式，从而激活补体系统，最终产物攻膜复合物MAC直接作用于肾小球上皮细胞，进而导致细胞凋亡致肾脏组织急性损伤[21]。补体活化过程中通过C3、C5裂解，释放C3a、C5a等过敏毒素，促进炎症细胞聚集并释放活性氧成分及前炎症因子，进一步放大肾小管坏死及凋亡信号[22]。补体的异常激活及随后的炎症反应最终导致组织适应性修复和纤维化。

综上所述，多种肾脏相关疾病均存在慢性炎症反应，而补体系统异常活化及其主要产物则是介导肾脏免疫炎症的关键因素。如何针对补体异常活化及其产生的过敏毒素并将其作为治疗靶点，可以作为疾病防治的新方向。在国外，补体靶向疗法已被批准并用于治疗肾脏疾病，目前临床上已经开始尝试使用依库丽单抗（Eculizumab）治疗C3肾小球病。后续治疗过程中，需要肾脏医师、免疫学家及药学专家共同探讨合作，以期将针对补体的靶向药物治疗在肾脏疾病中得到广泛应用。