毛哲渊，周中

(1 靖江市中医院，江苏靖江214500；2 南京中医药大学附属中西医结合医院)

骨质疏松症是以骨量减少，骨小梁变细、断裂、数量减少，皮质骨多孔、变薄为特征，以致骨的脆性增高及骨折危险性增加的一种全身性骨病，其发病率随着年龄增长而逐渐升高。国家统计局数据显示，至2014年末，我国65岁以上人口达到13 755万人，占总人口的10.1%，是当前世界上老年人口最多的国家[1]。随着人口老龄化加剧，各种骨与关节疾病的发病率明显升高，尤其是老年骨质疏松性骨折的发病率明显增加，除了给患者本人造成极大的痛苦外，也给家庭和社会带来沉重的负担[2]。就单纯骨质疏松症而言，其治疗方法主要为药物治疗和非药物治疗，但至今尚无一种特效治疗方法可以恢复已经流失的骨质，只能延缓进一步的骨破坏。近年来，随着国内外学者对骨质疏松症发病机制的深入研究，骨质疏松症的临床治疗已取得了显著进展。骨质疏松症的治疗药物除二膦酸盐、降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、甲状旁腺激素(PTH)等外，还涌现出一些新的治疗药物，如狄诺塞麦、组织蛋白酶K抑制剂、特立帕肽等。此外，饮食、运动等非药物治疗方法也得到了重视和加强。本文结合文献就骨质疏松症临床治疗的研究进展作一综述。

1 药物治疗

骨质疏松症药物治疗的目标是降低脆性骨折的发生风险。治疗骨质疏松症药物根据其作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂及双重作用药物。骨质疏松症的病理生理学基础是骨吸收和骨形成的平衡被打破，骨吸收超过了骨形成，继而导致骨量丢失。骨吸收抑制剂能够降低骨的吸收，减少骨的破坏；而骨形成促进剂能够作用于成骨细胞，显著增加骨形成。2016年美国临床内分泌医师协会(AACE)与美国内分泌学会(ACE)绝经后骨质疏松症(PMO)的诊断和治疗指南指出，大多数高骨折风险的PMO患者一线治疗药物包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸和狄诺塞麦；对于不能采用口服治疗且骨折风险极高患者的初始治疗，可考虑使用特立帕肽、狄诺塞麦或唑来膦酸[3]。该指南还强调，对于PMO的治疗持续时间为5年。AACE/ACE建议符合以下任一情况者需药物治疗：①骨量减少或骨量过低且存在髋部或脊柱脆性骨折史；②腰椎、股骨颈、全髋部或桡骨远端1/3骨密度T-Score≤-2.5；③骨量低下(-2.5<骨密度T-Score<-1.0)且经FRAX®工具预测未来10年内髋部骨折发生率≥3%或任何部位骨质疏松性骨折发生率≥20%[3]。

1.1 骨吸收抑制剂 目前，骨吸收抑制剂主要包括二膦酸盐、降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、狄诺塞麦和组织蛋白酶K抑制剂。

1.1.1 二膦酸盐 二膦酸盐是焦磷酸盐的稳定类似物，与骨骼的羟磷灰石亲和力很高，二者紧密结合可抑制晶体的吸收，还能特异性结合至骨重建活跃区域，通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收，从而降低骨质疏松症患者骨折的发生风险。AACE/ACE推荐，二膦酸盐(不包括伊班膦酸盐)可作为预防和治疗男性、绝经后妇女及糖皮质激素诱导性骨质疏松症的一线药物。目前用于防治骨质疏松症的二膦酸盐主要有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、伊班膦酸钠等[4,5]。有报道显示，阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸均可增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，能够降低腰椎和髋部骨折的发生风险[6,7]。伊班膦酸钠虽可减少骨质疏松症患者脊椎骨折的发生风险，但没有足够证据确定其对髋部骨折的影响，因此被排除出一线推荐药物[8]。

虽然二膦酸盐仍是目前临床应用最广泛的抗骨质疏松症药物，但其不良反应一直是临床关注的热点。二膦酸盐引起的不良反应主要包括胃肠道反应、一过性“流感样”症状、肾脏毒性、下颌骨坏死及非典型性股骨骨折等。特别是下颌骨坏死及非典型性骨折，尽管其发生率较低，但一旦出现，后果将是灾难性的。为了避免发生上述严重并发症，“药物假期”这个概念开始引入二膦酸盐治疗骨质疏松症中[5]。二膦酸盐在骨骼表面的半衰期相对较长，理论上停药后其抑制骨吸收的作用还会持续一段时间[3,9]。因此，对于中低度骨折风险的骨质疏松症患者，可以考虑连续使用二膦酸盐3～5年后进入药物假期；而对于高骨折风险的骨质疏松症患者，可以考虑连续使用二双膦酸盐6～10年后进入药物假期[10]。对于高骨折风险的骨质疏松症患者在药物假期中，可考虑使用特立帕肽或雷洛昔芬替代治疗。但目前药物假期的最佳持续时间还未确定。

1.1.2 降钙素 降钙素为参与骨质代谢的一种多肽类激素，是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的。降钙素通过抑制破骨细胞发挥作用，包括对破骨细胞骨吸收活性的急性抑制作用和对破骨细胞分化成熟的抑制作用，可减少体内钙由骨向血液的迁移量。此外，降钙素还有较强的镇痛作用，尤其对老年骨质疏松所致的腰腿痛和骨病引起的骨痛效果较好。目前，降钙素鼻喷剂和注射剂均被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗骨质疏松症。由于鲑鱼降钙素对受体结合部位的亲和力比来自哺乳类动物的降钙素(包括合成的人降钙素)更大，其在临床上的作用更强、更持久，长期使用可防止骨矿含量的进一步丢失，并使骨密度有一定程度增加。但在临床使用过程中可出现鼻炎、腹痛、关节痛、恶心呕吐等。年龄超过65岁骨质疏松症患者发生鼻腔不良反应的可能性较高。2013年，美国FDA提出的用药警示指出，长期使用降钙素治疗可增加骨质疏松症患者恶性肿瘤的发病率，并建议鲑鱼降钙素连续使用时间不要超过3个月[11]。

1.1.3 雌激素 以往观点认为，女性在更年期或绝经后应用雌激素可减少骨量的丢失。雌激素主要通过降低PTH的促骨吸收作用、增加降钙素的分泌和促进肾脏中活性维生素D3的产生来维持女性绝经后的骨量。但长期采用雌激素治疗，容易增加更年期或绝经后女性骨质疏松症患者罹患乳腺癌或上皮组织癌的概率，还可引起心脑血管疾病、乳房肿胀、子宫不规则出血等并发症。美国FDA批准雌激素仅用于治疗高危性绝经后骨质疏松症，且仅在其他非雌激素治疗不适用时使用[12]。虽然雌激素替代疗法在预防绝经后骨质疏松症患者骨折方面有效，但与雌激素治疗相关的心脑血管事件、静脉血栓栓塞和浸润性乳腺癌等发生风险明显增加[13]。因此，目前雌激素不再被推荐作为治疗或预防绝经后女性骨质疏松症的首选方案。

1.1.4 选择性雌激素受体调节剂 选择性雌激素受体调节剂是一类结构多样的化合物，在不同的组织细胞中对雌激素受体发挥不同的调节作用。选择性雌激素受体调节剂是近年研发的、用于代替一般雌激素来治疗骨质疏松症的药物，该药物实际上是雌激素受体的部分激动剂，可选择性作用于骨组织，用于治疗骨质疏松症的安全性较高、不良反应较少。雷洛昔芬属于第三代选择性雌激素受体调节剂，具有雌激素激动剂和拮抗剂的双重特性。在骨骼组织中，雷洛昔芬与雌激素受体结合可发挥类雌激素作用，能够抑制骨吸收，增加骨密度，降低骨折的发生风险；而在子宫或乳腺组织中，雷洛昔芬与雌激素受体结合可呈现雌激素拮抗作用，能够抑制乳腺和子宫内膜增生。雷洛昔芬用于治疗骨质疏松症的总体安全性较高，其主要不良事件是静脉栓塞的发生风险增加[14]。

1.1.5 狄诺塞麦 狄诺塞麦是一种完全人源化的单克隆抗体，其作用靶点为核因子B受体活化因子配体(RANKL)。RANKL是破骨细胞形成、功能和存活所必需的跨膜蛋白。当狄诺塞麦与RANKL特异性结合后，RANKL与RANK的结合被阻断，破骨细胞无法成熟与激活，最终凋亡，从而抑制骨吸收。因此，狄诺塞麦可用于治疗骨质疏松症，是全球唯一获批准上市的抗RANKL抗体。AACE/ACE推荐，对于高危骨折或无法口服治疗的骨质疏松症患者，狄诺塞麦可作为一线治疗用药。有研究发现，60～90岁绝经后骨质疏松症女性每6个月皮下注射狄诺塞麦60 mg，能够明显降低椎骨和非椎骨骨折的发生风险，安全性较高[15]。但长期使用狄诺塞麦可出现低钙血症、感染、肌肉或骨骼疼痛等不良反应。

1.1.6 组织蛋白酶K抑制剂 组织蛋白酶K是一种在破骨细胞中高表达的溶酶体蛋白酶，在骨胶原的降解过程中发挥重要作用。而组织蛋白酶K抑制剂可以逆转骨量流失，恢复骨强度。因此，理论上组织蛋白酶K抑制剂能够用于治疗骨质疏松症。但研究发现，组织蛋白酶K抑制剂在治疗骨质疏松症时会增加脑卒中的发生风险，故现已停止对其相关研发[16]。

1.2 骨形成促进剂 这类药物的作用机制是促进骨骼的生长和重建。PTH类似物是这类药物的代表。PTH是甲状旁腺主细胞分泌的一种碱性单链多肽类激素，其生理作用是调节血钙浓度并保持血钙浓度相对稳定。大剂量PTH可引起骨溶解，小剂量PTH则可导致松质骨形成和皮质骨吸收增加。因此，PTH类似物是一种很好的骨形成刺激物[17]。目前治疗骨质疏松症常用的PTH类似物有特立帕肽、阿巴帕肽。

1.2.1 特立帕肽 特立帕肽是人内源性PTH的活性片段，间断小剂量使用能够刺激成骨细胞活性，增加骨形成。AACE/ACE推荐，特立帕肽用于存在脆性骨折史或高骨折风险及不适用于口服疗法的骨质疏松症患者初始治疗[3]。特立帕肽还是使用二膦酸盐治疗骨质疏松症患者在药物假期中的一个重要选择。有研究表明，特立帕肽可降低椎体和非椎体骨折的发生风险[18]。骨质疏松症患者对特立帕肽的耐受性总体较好，但亦能引起一些不良反应，如恶心、头痛、头晕、肌肉痉挛等。近年研究发现，长时间、大剂量使用特立帕肽能够增加大鼠骨肉瘤的发生风险[19]，而美国的监测数据并未发现特立帕肽长期使用和人骨肉瘤发生存在因果关系[20]，但仍不能排除这种风险。因此，AACE/ACE建议特立帕肽最长应用2年，停药后需立即使用骨吸收抑制剂来维持或增加特立帕肽获得的骨密度增量。

1.2.2 阿巴帕肽 阿巴帕肽是第二个进入市场的人源性PTH类似物，于2017年4月被美国FDA批准上市。阿巴帕肽适用于治疗高危骨折风险、药物治疗失败或不耐受的骨质疏松症患者[13]。有研究在Ⅲ期临床试验中发现，阿巴帕肽治疗18个月，新发椎骨骨折的发生率降低了86%，非椎骨骨折的发生率降低了43%[21]。与特立帕肽一样，长时间、大剂量使用可增加大鼠骨肉瘤的发生风险，故其治疗持续时间最长为2年。除此之外，阿巴帕肽长时间应用还存在直立性低血压、高钙血症、尿石症的风险，故既往存在高钙血症或有潜在高钙血症的骨质疏松症患者应避免使用。临床研究中还发现，阿巴帕肽使用后还可出现头晕、恶心、头痛、心悸等不良反应[13]。

1.3 双重作用药物 雷奈酸锶是目前临床应用的，兼具促进成骨作用和抑制破骨作用的一种抗骨质疏松药物。临床研究证实，雷奈酸锶能够减少骨吸收、增加骨形成，使骨量增加[22]。在去卵巢大鼠中，雷奈酸锶能够减少雌激素缺乏所引起的骨量下降和骨小梁体积减少。目前，雷奈酸锶主要用于治疗和预防绝经后妇女骨质疏松症，能够明显降低骨折的发生风险，其治疗过程中常见的不良反应有恶心、腹泻、头痛、皮炎等，还可增加心血管疾病的发生风险[23]。

2 非药物治疗

骨质疏松症的非药物治疗包括摄入足够的钙和维生素D，规律运动、戒烟及限制乙醇、咖啡摄入等[24]。

根据2013版《中国居民膳食营养素参考摄入量》建议，正常成人每日钙摄入量为800 mg，50岁及以上人群每日钙摄入量为1 000～1 200 mg，尽量通过饮食摄入充足的钙，如饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充[25]。有研究发现，钙剂摄入过多可增加罹患肾结石的风险，但高摄入量的膳食钙却可预防肾结石，故在钙剂补充前首先要增加膳食钙的摄入量[26]。也有研究认为，补充钙剂仅使骨密度略有增加，并不足以防止骨折发生[27]。维生素D作为一种骨活化剂，其主要作用是消除肠道对钙的吸收障碍，通过加强肠道内钙磷的吸收、调节PTH分泌及成骨细胞的分化，继而促进骨形成。目前，关于摄入足够的钙和维生素D对骨质疏松症患者的安全性和有效性还有待于进一步探索。

骨质疏松症是全球范围内具有重大影响的疾病，具有高致残率和高致死率，给社会带来了沉重的经济负担。迄今为止，骨质疏松症仍无特效治疗方法，药物治疗是其最重要的治疗手段，如骨吸收抑制剂、骨形成促进剂等。虽然骨质疏松症的药物治疗取得了长足进步，但研发疗效更好、不良反应更少的药物仍是重中之重。