陈冲，吴雪

(1天津医科大学肿瘤医院国家肿瘤临床医学研究中心，天津300060；2天津市肿瘤防治重点实验室；3天津市恶性肿瘤临床医学研究中心)

恶性肿瘤患者存在不同程度血管内皮损伤及凝血、纤溶系统功能紊乱，凝血和纤溶系统异常可诱发形成静脉血栓栓塞，进而导致出血、血栓复发甚至死亡等。肿瘤相关性静脉血栓已成为导致肿瘤患者死亡的第二大原因。恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞的发生率较高，包括肺栓塞(PE)和深静脉血栓(DVT)[1]。正常人群中血栓栓塞性疾病的发生率相对较低，而恶性肿瘤患者并发静脉血栓栓塞症(VTE)的风险增加了4～7倍[2, 3]，约20%的VTE事件是由恶性肿瘤引起的[4]。静脉血栓栓塞还会降低恶性肿瘤患者的生活质量，并可能中断或延迟抗癌治疗[5]。研究表明，抗凝治疗和凝血预防是有效的，可以保护患者免受静脉血栓栓塞[6]。因此，凝血和纤溶标志物监测在恶性肿瘤治疗中显得尤为重要。凝血和纤溶标志物主要包括血栓调节蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活物抑制剂1复合物(t-PAIC)、纤溶酶α2抗纤溶酶复合物(PIC)等，可作为评估恶性肿瘤进展、疗效观察及预后判断的指标[7]。现就TM、TAT、t-PAIC、PIC在恶性肿瘤治疗中的应用研究进展进行综述。

1 TM在恶性肿瘤治疗中的应用

TM是一种1型跨膜糖蛋白，最初报道在血管或淋巴内皮细胞的细胞膜表面高表达，并被认为是一种抗凝血因子[8]。后来研究发现TM在其他各种类型细胞中都有表达，如上皮细胞、成纤维细胞和神经元细胞[9]。TM是一种多功能蛋白，具有抗炎、抗血栓形成、保护伤口愈合和内皮损伤等功能[10]。TM是血管内皮细胞损伤的标志物，提示血管内皮受损。TM还被发现与恶性肿瘤的发生、发展和临床预后有关。TM表达下调可预测多种恶性肿瘤的不良预后，如乳腺癌、肺癌、白血病和结直肠癌等[9]。此外，TM表达降低还参与了肿瘤细胞的侵袭、迁移和转移等生物学活动[11]。多项研究发现TM在多种恶性肿瘤中表达下调，是调节肿瘤发生的分子[11～13]。

TM除了作为一种内源性抗凝因子外，还在炎症、血栓形成和肿瘤发生中发挥重要的调节作用。研究显示TM在一些肿瘤细胞中表达，影响肿瘤细胞的生长和转移[11,13,14]。TM可能逆转上皮间质转化(EMT)，其过表达降低了肺癌细胞的致瘤潜能，这为诱导内源性TM过表达新药物的研发提供了依据[15]。TM可通过EMT调控肺癌细胞对化疗药物的敏感性，表明TM可能成为传统治疗抗肺癌药物的新靶点[13]。有学者发现，TM表达降低预示着膀胱癌侵袭性生长和较高的临床分期；当TM被抑制时，肿瘤的生长速度和侵袭能力在体内外均有提高，肿瘤细胞增殖和EMT增强，伴新生血管生成。研究者认为TM可能成为膀胱癌治疗的靶点[12]。还有研究发现虽TM在大多数口腔鳞状细胞癌(OSCC)组织中表达不升高，但高TM表达与肿瘤细胞分化良好显著相关，提示TM在OSCC肿瘤分化中可能起着关键作用，为以TM为靶点的OSCC治疗提供了依据[16]。

2 TAT在恶性肿瘤治疗中的应用

凝血酶与其抑制剂抗凝血酶反应迅速，能够生成稳定的复合物TAT。TAT是凝血系统激活的分子标志物，提示凝血酶活化，血栓形成。TAT的升高提示凝血酶正在生成，抗凝血酶不断被消耗，故TAT是凝血激活和抗凝血酶消耗的直接证据[7]。目前凝血酶水平无法直接测量，因其血液中的半衰期非常短，而TAT的半衰期为3～15 min，这使得测量血凝血酶水平成为可能[17]。因此TAT可作为一种凝血活化的分子标志物，间接反映凝血酶的生成和弥散性血管内凝血(DIC)的持续状态。目前TAT检测已被用于诊断和评估包括DIC、深静脉血栓形成和肺血栓栓塞在内的疾病的治疗[1,18,19]。TAT还有望成为DIC早期诊断的重要指标，当TAT水平处于正常范围时可排除DIC[20]。

研究表明，TAT与恶性肿瘤治疗密切相关，Weinberg等[21]对21例因肝癌进行肝切除术患者的TAT进行了测定，发现肝切除术后TAT水平增高，止血系统出现显著激活；术后即刻TAT水平较术前几乎增加了3倍，反映凝血酶生成增多； 5 d后TAT逐渐恢复到接近基线水平。这说明肝切除术后促凝因子明显增加，同时影响肝癌患者的手术效果。研究发现TAT和PIC可分别反映凝血和纤溶系统的活性，PIC水平正常、TAT水平增高提示晚期凝血伴有纤维蛋白溶解抑制，这意味着有较高的血栓形成的风险。TAT和PIC联合检测有助于降低VTE假阳性，有助于恶性肿瘤合并VTE的早期诊断。恶性肿瘤住院化疗的患者中VTE发生率较高，VTE出现影响化疗的效果。研究表明血浆中TAT升高伴有PIC不升高是VTE发生的独立危险因素。由于凝血和纤溶激活的标志物易于检测，血浆中TAT和PIC联合检测可用于高危恶性肿瘤的化疗住院患者VTE筛查[22]。

3 t-PAIC在恶性肿瘤治疗中的应用

t-PAIC是由组织纤溶酶原激活剂(t-PA)与纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)按照1∶1的比例形成的复合物。t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，是体内纤溶酶原最重要的激活剂，可将纤溶酶原转化为纤溶活性纤溶酶。它主要存在于血管内皮细胞中，也存在于平滑肌细胞、单核细胞和巨核细胞中[23]。t-PA也存在于血液中，可调节中枢神经系统血管通透性[33]。PAI-1是一种单链糖蛋白，主要在内皮细胞和肝细胞中合成，也存在于平滑肌细胞和脂肪组织中。它对丝氨酸蛋白酶具有抑制作用，被认为是纤维蛋白溶解的主要抑制剂和血管内皮功能障碍的标志物。血浆PAI-1水平升高与动脉粥样硬化血栓形成风险相关，同时PAI-1还可影响细胞迁移、基质重构和生长因子的激活[24]。血浆PAI-1以活性或潜在形式存在，或与t-PA。在血小板中，PAI-1储存于α颗粒，并在血小板活化和聚集过程中释放。t-PA和PAI-1都是体内纤溶系统的调节物质[25]。有研究认为恶性肿瘤患者外周血中t-PAIC是综合反映纤溶系统活性和血管内皮细胞受损的分子标志物，且PAI-1是重要的纤溶抑制剂，已被证明在恶性肿瘤细胞中高表达，血浆PAI-1升高导致纤溶活性降低，增加肿瘤患者血栓形成的风险[6]。

Pieters等[26]研究发现，血浆中血小板释放的α颗粒含量对血浆PAI-1水平影响显著，对t-PAIC影响有限，提示t-PAIC可能是一种更潜在的反映血浆纤溶抑制剂活性的指标。有研究表明，接受放疗的头颈部肿瘤或乳腺癌患者容易发生血管系统长期炎症和纤维化改变，t-PAIC水平增高可能导致这些患者在辐射暴露数年后心血管疾病的发病率增加[27]。Eriksson等[28]研究发现在头颈部或乳腺癌患者接受放疗后易出现血管系统长期炎症和纤维化，导致放疗患者在辐射暴露数年后出现心血管疾病的发病率增加。个体的放射敏感性及给药剂量都可能导致动脉粥样硬化。PAI-1对接受放疗的患者有降低心血管发病率的治疗潜力，对头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的预后具有重要影响，同时PAI-1缺乏可导致中度出血障碍，而PAI-1水平过高可导致血栓性血友病。研究表明，PAI-1水平高的患者发生冠心病的风险较高，与其他危险因素无关[29]。研究表明t-PAIC早期反映纤溶系统的激活，在反映机体纤溶功能时t-PAIC比PAI-1更可靠，弥补了纤溶酶半衰期短、不易测量的缺陷[26]。故接受放疗后的恶性肿瘤患者应监测血浆中t-PAIC，应用PAI-1抑制剂可以降低心血管疾病发病率。

4 PIC在恶性肿瘤治疗中的应用

PIC是纤溶激活的标志物，提示纤溶酶启动。PIC是由纤溶酶与抗纤溶酶α2按照1∶1的比列形成的复合物。纤溶系统中的t-PAIC可代表纤溶激活因子，PIC可代表纤溶酶活化因子，PIC的半衰期约为6 h，是体内纤溶状态增强的重要指标，PIC在健康人中几乎检测不到，通过测量PIC可以评估纤溶活性。PIC的升高提供了血栓形成的证据[30]。恶性肿瘤患者常常伴有纤溶系统异常，伴有血栓性并发症常与预后不良有关，PIC可能成为恶性肿瘤患者预测疗效和预后的重要指标。Taguchi等[30]研究显示，PIC可作为癌症患者的生存预测因子，并且不受疾病类型、肿瘤大小、远处转移情况、性别和年龄等因素的影响。Ikeda等[31]通过研究发现，PIC可用于评估机体内纤溶活性，提出了基于PIC、肿瘤直径和年龄的VTE风险筛查新标准，对于预测围手术期静脉血栓栓塞的风险和围手术期高致命性静脉血栓栓塞风险有重要的临床价值，尤其是对于术后发生致命性静脉血栓栓塞且术前无静脉血栓栓塞证据的患者。Masago等[32]对99例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行观察发现，低PIC/TAT比值与NSCLC预后不良密切相关，提示机体高凝状态可能导致晚期NSCLC患者预后不良，而PIC/TAT比值可能成为是否进行必要抗凝治疗的参考指标。

总之，血栓形成是恶性肿瘤患者常见的并发症，是导致恶性肿瘤患者死亡的重要原因[33]。临床积极抗凝治疗和有效凝血预防是必要的，可以有效降低PE和DVT的发生率[34]，凝血和纤溶标志物监测在肿瘤诊疗过程显得尤为重要。多项研究证实凝血和纤溶标志物可作为恶性肿瘤的病情进展、疗效观察及预后判断的指标[7]。且凝血和纤溶标志物易于检测，可用于肿瘤伴血栓高危人群的确定[35]。监测凝血和纤溶标志物有助于早期发现患者血液高凝状态，采取预防性抗凝治疗，减少肿瘤患者术后血栓并发症的发生，对改善患者预后具有重要意义。同时，凝血与纤溶标志物作为肿瘤治疗的新靶点，也是近年的研究热点。