杨钰桢，郝解贺，万大海

(1山西医科大学，太原030001；2山西医科大学第一医院)

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统中最常见的、恶性度极高的原发性肿瘤之一，发病率约为3.2/100 000，发病率随年龄的增长而增加，其中位发病年龄为64岁，且老年患者中超半数新诊断的胶质母细胞瘤患者年龄超过65岁[1]。胶质母细胞瘤患者平均生存期约15个月，但患者发病年龄越大预后越差，老年患者生存时间明显缩短[2]。目前关于老年GBM患者的治疗方案虽已取得一定进展，但老年患者身体素质差且伴随基础疾病多，如高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等，使临床医生对患者制定治疗方案偏于保守。GBM的治疗方案指南推荐STUPP方案[3]，但对于老年患者考虑其基础情况制订最佳的方案仍面临一定挑战。目前对于老年GBM患者的定义较模糊，在我国根据《老年人权益保障法》规定年龄达到60周岁的即老年人，但根据我国最新《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》以及美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(2019版)规定，将年龄超过70岁的患者作为单独群体制订相应的诊治方案。现就年龄超过70岁原发性多形性胶质母细胞瘤患者治疗现状作一综述，以期为老年患者治疗方案的制订提供参考。

1 老年GBM患者的特点

1.1 高龄 老年GBM患者在治疗过程中属于特殊人群，但部分大型研究并未将老年患者纳入研究范围[3]。随着对老年GBM患者的关注增加，目前有多项临床研究表明年龄是影响GBM患者预后的独立因素，但目前新的一项多中心研究证实，年龄是GBM患者预后的重要因素而非独立因素[4]。此外文献报道患者的预后还与肿瘤的切除程度、身体功能状态、术后行放化疗、参加临床试验及术后并发症发生等相关[4～6]。同样国内外均有文献报道，与患者发病年龄相比，GBM患者的身体状况及是否合并其他疾病更能反映患者生存时间及治疗耐受性[7，8]。EORTC/NCIC一项对GBM患者的3期临床试验结果提示，高龄患者仍能在联合治疗中获益[9]。

1.2 易误诊 GBM与以下几类疾病难于鉴别：①阿尔兹海默病：老年GBM患者常以记忆力进行性下降、精神症状为首发症状，且患者颅内高压症状不明显或出现较晚，诊治医生容易忽略占位性病变，使患者错过早期治疗的机会；②脑血管病：研究发现，有超过半数的患者首发症状为偏侧肢体无力、感觉障碍及言语不清，易误诊为脑梗死；③转移瘤：尤其是存在肿瘤病史患者，术前通过影像学检查诊断为胶质母细胞瘤有一定困难，对于存在多个病灶的患者准确诊断同样具有难度[8]。

1.3 分子标志物少 老年GBM患者中能判断患者预后的分子标志物较少，虽然在神经系统肿瘤中有多种分子标志物，包括胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、异柠檬酸脱氢酶(IDH)、α地中海贫血/精神发育迟滞综合征的致病基因(ATRX)、6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化、端粒酶逆转录酶(TERT)启动子激活突变、1p/19q共缺失等[1]。GFAP多在少突胶质细胞中表达，IDH突变、1p/19q共缺失、TERT突变可协助预判低级别胶质瘤预后，IDH1突变多在年轻患者中表达，在老年患者中突变率极低。因此MGMT启动子甲基化是判断老年GBM患者预后较为可靠的指标[10]。

2 老年GBM患者手术治疗

对于胶质母细胞瘤首先考虑手术切除肿瘤，结合患者身体状态、肿瘤部位等问题，如果可行，强烈推荐最大限度的全切肿瘤，不仅包括强化灶，部分水肿带甚至全部水肿均行切除，做到扩大切除。不仅能获得更加精准病理结果，缓解占位性压迫、颅压升高等症状，同时减少肿瘤细胞负荷，为下一步综合治疗创造机会。多个高级别循证医学证据及荟萃分析证实全切肿瘤是影响患者预后的重要因素[11]。老年GBM患者因其身体功能状态较年轻患者有明显差异，且患者常服用多种药物，不仅增加了肝、肾负担，更存在因为药物的相互作用增加麻醉意外的风险。国内一项关于老年GBM患者的回顾性研究发现，糖尿病病史较长的患者预后较差，该类患者在手术中获益较低，考虑患者存在胰岛素抵抗的病理生理状态，体内胰岛素含量病理性增高，使胰岛素样生长因子1受体(IGG-1R)信号通路被激活，而该通路被认为是主要参与肿瘤细胞的增殖，激活该通路往往预示患者预后不良[12，13]。此外因老年患者的机体及重要脏器逐渐衰退易致术后并发症发生率增高，包括颅内感染、肺部感染、电解质紊乱等，有些患者因此难以度过围手术期。

2.1 术前评估 老年患者相较于年轻患者在围手术期管理困难，因此术前对于其详细评估尤为重要。手术方案制定不仅考虑能否切除肿瘤，更要关注患者预期生存时间及生活质量[14]。目前用于老年GBM患者术前评分有卡式评分(KPS)、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分及合并症指数(CCI)。考虑ECOG评分过于简化且CCI指数仅考虑患者合并症水平，因此不推荐使用该两项评分，推荐使用KPS评分。目前关于老年GBM患者相关实验中，以KPS评分超过70分为界，术前评分达到70分的患者考虑其可耐受麻醉及手术相关风险，推荐行手术治疗，根据最新的国家诊疗规范，KPS评分可放宽至60分。

2.2 围手术期管理 术前基于患者病史对患者进行全面评估，完善心肺功能检查，手术方案以保留神经功能和改善生活质量为主要目的，尽量做到手术切除病灶，对于不能耐受手术或功能区肿瘤难以切除的患者，行神经导航下活检术或立体定向活检术，为后期治疗提供大体病理及分子病理依据；术中考虑老年患者对缺血缺氧耐受性差，尽量减少出血并争取缩短手术时间利于患者尽早恢复；术后控制患者血压及补液速度以维持出入量平衡，同时检测肝肾功能变化维持水电解质稳定，考虑老年患者存在脑萎缩，代偿空间增大，颅内高压发生率相对较低，可给予患者相对缓和且对肾功能影响小的甘油果糖进行脱水治疗[15]。

2.3 切除范围 目前对于切除范围的定义较模糊，在南方医院一项手术对于老年患者预后影响的回顾性研究分析，当患者基础情况可(KPS>70分)，扩大切除与切除强化灶或部分切除有统计学差异，表明患者能在扩大切除中获益；当患者基础情况较差(KPS<70分)，扩大切除与完全切除强化灶无统计学差异，但与部分切除差异有统计学意义，表明在患者基础水平一般时，不必追求扩大切除，行全部切除可使患者获得相同获益。由此可见，手术对于患者是一把双刃剑，术前功能状态差的患者行扩大切除势必承担更大的风险，易并发术后并发症，延长住院时间减少获益。对于KPS<70分的患者，不必行激进的手术，术中应尽量缩短手术时间，使患者顺利度过围手术期[12]。在意大利洛扎诺癌症中心一项回顾性研究中有相同结论。行扩大切除的患者，2年生存率可达到62.5%，而在全切除组和部分切除组仅有20%，活检组却接近0，可见最大程度的安全切除肿瘤可使患者获益。但并不意味着所有老年患者行扩大切除手术，而是根据患者术前功能状态及存在的合并症进行评估，对于不能将肿瘤切除超过80%的患者，可行活检术明确病理结果[16]。在美国加利福尼亚大学圣迭戈分校神经科学中心一项回顾性分析中，收集2005～2010年所有上报到癌症中心的胶质瘤患者，年龄超过18岁的成年患者2 707例，其中18～70岁的年轻组有1 960例(73.4%)，而大于70岁的老年组占710例(26.6%)，分析结果发现老年组单纯接受活检比例明显高于年轻组(17.9% vs 7.6%)，而接受综合治疗的老年组明显低于年轻组(26% vs 51.8%)。在亚组分析中，老年手术患者中活检组总生存期(OS)3个月，相比于部分切除(STR)组的生存期5个月与扩大切除组(GTR)生存期的6个月明显缩短。不难发现老年GBM患者的治疗偏于保守，相比于活检治疗，更积极的治疗能使老年GBM患者受益。但深入研究发现，STR组与GTR组患者OS无统计学差异[17]。其他文献报道，在基础情况一致的情况下，行扩大切除的患者有更大获益[4,18,19]。因此目前认为切除范围是老年GBM患者独立的预后因素。且因组织活检取得的标本量较少，能否获得满意病理结果仍存在争议，因此对老年患者仅行活检仍存在争议[20]。因此目前对于基础情况可，术前KPS评分能达到70分的患者多建议行手术切除术，必要时可行扩大切除。

3 老年GBM的放射治疗

放射治疗可抑制甚至杀灭残存肿瘤细胞，延长患者生存期及无进展生存期(PFS)，已作为目前胶质母细胞瘤的标准治疗。对于老年患者，相关文献报道其同样可使患者获益。在一项随机临床试验证实，术后行放射治疗较仅给予最佳支持治疗可使患者明显获益并提高生存质量(29.1周vs 16.9周)，且治疗过程中未出现相关严重并发症[21]。在近期一项大型回顾性研究亚组分析中，老年患者仅接受手术164例(23.1%)，而手术后接受放射治疗61例(8.6%)，术后行放射治疗组较仅接受手术组生存期明显延长(3个月vs 5个月)[17]。

老年患者因各系统及脏器功能下降、KPS评分降低、营养不良等情况，因此制定适合老年人的放疗剂量及疗程十分必要。有相关报道短程大分割放疗较目前标准化连续放疗方案未体现出劣势，且能减少患者放疗持续时间，降低脑干、视神经等损害的风险。早期ROA等开展的一项前瞻性研究，大分割放疗对比标准剂量放疗方案的效果，标准放疗组(60 Gy，30次)较大分割放疗组(45 Gy，15次)未能体现出生存优势，中位生存期分别5.1个月与5.6个月。大分割放疗能减少放疗频次，缩短老年患者治疗时间，增加其依从性[22]。一项基于美国癌症数据库的回顾性研究，收集1998～2011年期间被诊断为胶质母细胞瘤的老年患者，共有4 598例患者，其中304例(6.6%)接受短程大分割治疗方案(SCRT)，4 294例(93.4%)接受了标准治疗方案(LCRT)。数据对比发现，SCRT组与LCRT组中位年龄差异有统计学意义(78岁vs 75岁)，SCRT组患者年龄更大，且中位生存期同样有差异(4.9个月vs 9个月)。结果表明SCRT组有更差的预后且易合并并发症。考虑SCRT组基础水平更差、KPS评分更低，且该组多选择活检而非手术切除，因此结果与其他文献报道有一定偏差[23]。目前老年GBM患者最优的放疗方案及放疗剂量仍无定论，但根据目前NCCN指南和其他研究结果认为短程大分割放疗能使老年GBM患者在治疗时获益。

4 老年GBM患者的化学治疗

对于胶质母细胞瘤单纯手术后肿瘤极易复发，术后行化学治疗是患者必经之路，虽然由于血脑屏障、药物毒性、诱导产生的耐药性等原因，难获得满意的治疗预后，但根据近年来国内外大型随机对照研究发现，辅助化疗能延长GBM患者生存时间[24]。虽然目前能用于化疗的药物较多，包括替莫唑胺、亚硝基脲类的尼莫司汀、植物类的长春新碱及铂类抗肿瘤药物，但对于胶质母细胞瘤的患者尤其是老年患者目前一线用药仍是替莫唑胺。替莫唑胺是甲基化药物，属于第二代烷化剂，因透过血脑屏障效果可，在脑脊液中血药浓度达到30%，且具有不良反应较小的优势。

MGMT基因甲基化与患者术后接受替莫唑胺治疗的GBM患者生存时间密切相关，在一项荟萃分析中，收集2003～2013年符合要求34篇文献，共有4 097例患者，分析结果提示具有MGMT甲基化的患者能获得更长的生存期及PFS[25]。一项关于单独替莫唑胺化疗对比标准放射治疗的前瞻性研究，收集2005年5月15日～2009年11月2日被诊断为胶质母细胞瘤的患者，且年龄>65岁、KPS评分>60分。入组患者有584例，只接受一种治疗方案的患者有373例，其中替莫唑胺组有195例，标准放疗组有178例。化疗组给予100 mg/m2的替莫唑胺，连续化疗1周后休息1周，持续6周；标准放疗组给予总剂量54～60 Gy，分30次完成照射。化疗组与放疗组OS(8.6个月vs 9.6个月)、PFS(3.3个月vs 4.7个月)差异无统计学意义。在209例参与分子病理检测的患者中有73例MGMT甲基化，亚组分析MGMT甲基化的患者有更长的OS(11.9个月vs 8.2个月)。且接受替莫唑胺化疗的甲基化患者较单独接受放射治疗的患者有更长的PFS(8.4个月vs 4.6个月)，而无甲基化的患者PFS明显缩短(3.6个月vs 4.6个月)。由此可见，MGMT甲基化可作为GBM患者预后的重要指标，且甲基化患者在化疗中可有更大获益[26]。在另一项随机对照实验中，在年龄超过60岁的患者中标准放射治疗较单独替莫唑胺化疗能获得更长的OS(8.3个月vs 6个月)，但随着年龄的增长，年龄超过70岁的患者更能从化疗和短程放射治疗中获益，尤其是MGMT甲基化的患者[27]。在加拿大CCTG组织的一项Ⅲ期临床试验证实，对于老年患者尤其是年龄超过70岁的患者接受短程放射治疗加替莫唑胺较单独放射治疗更能使患者获益[28]。目前指南推荐在肿瘤最大限度切除后行放射治疗和化疗的综合治疗，使患者更能获益，延长患者的生存时间。

5 老年GBM患者的免疫治疗

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，通过激发、增强机体抗肿瘤的免疫应答或应用免疫细胞和效应分子输入宿主体内，协调机体免疫系统从而达到抑制肿瘤生长甚至杀灭肿瘤目的。虽然免疫治疗在黑色素瘤、血液系统肿瘤中已显示出良好的抗肿瘤特性，但在中枢神经系统中该方案仍处于研究的初期阶段[29]。最新研究发现，脑组织同其他组织相同，具有通过淋巴管与外周免疫系统相互连接的功能[30]，这种颠覆性的发现使胶质瘤的治疗转移到大脑免疫微环境中。目前研究的热点主要聚焦在以下方面：①免疫检查点治疗；②过继免疫治疗；③肿瘤疫苗。免疫检查点治疗：T细胞表面具有能降低T细胞对肿瘤的免疫应答的抑制性受体，这些受体可作为免疫检查点，能避免免疫系统的长期或不适当激活。但此方面研究在胶质瘤领域仍处于初步阶段[31]。过继免疫治疗：通过将致敏淋巴细胞或其产物输注给免疫应答低的患者体内，可使他们获得抗肿瘤的能力。该方案目前被认为在肿瘤免疫治疗中有具有广阔远景，但如何得到持久的免疫应答是主要问题。免疫疫苗：肿瘤疫苗可通过肿瘤细胞或其抗原激活机体产生特异性体液免疫及细胞免疫来抑制肿瘤细胞的发生发展，从而达到控制肿瘤细胞增殖的目的。目前正在研发的肿瘤疫苗有以下几类，包括热休克蛋白、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。目前免疫治疗在GBM治疗方面仍处在Ⅰ、Ⅱ期临床研究，大量临床试验证实免疫治疗在GBM患者极具潜力[32]。对于老年患者，考虑其随着年龄的增长机体功能逐渐下降且存在免疫衰老现象，目前将免疫治疗用于老年GBM患者的疗效仍存在争议，目前已有多个临床试验将老年人群纳入研究，此将为老年患者的免疫治疗提供新的证据。

综上所述，老年GBM患者相对于年轻患者无论是OS还是PFS均有较大差距，且其身体素质差、KPS评分低或合并有其他基础疾病时，因手术风险大多采取保守治疗，预后更差。回顾相关文献，在老年患者身体状况允许或KPS评分能达到60分时，仔细评估患者身体状况，若能耐受手术应尽量给予患者扩大切除，术后给予放射治疗和化学治疗，患者能获得更好的预后。而对于身体状况差，行手术治疗有较大风险时，可行立体定向活检或导航下活检取得病理结果，对于MGMT甲基化患者可行单独替莫唑胺化学治疗，而非甲基化患者可行短程大分割放射治疗。目前对于老年原发性GBM患者的临床研究仍较少，虽然目前有很多新的治疗手段，包括干细胞治疗、分子靶向治疗、电场治疗等，但这些新技术研究的热点仍是复发GBM的患者。