徐沙沙，王素云

侵袭性NK细胞白血病常以高热、乏力、盗汗、食欲缺乏、体重减轻为首发表现，有LDH升高及EBV感染的证据，常伴有噬血细胞综合征。常累及骨髓、外周血、脾脏、肝脏及淋巴结，常呈高度侵袭性的临床过程，病程短，病情进展极快。该文报道了笔者所在医院新诊断的1例侵袭性NK细胞白血病的诊疗经过，复习国内外相关文献，介绍侵袭性NK白血病相关临床表现、诊断、治疗、研究和进展。

1 病例资料

患者，男，50岁，乏力半月，发热 9 d，于2018-11-13入院。半月前劳累后出现乏力，伴食欲缺乏，无发热、寒战、畏寒。9 d前出现发热，体温37.5℃，夜间晨起较重，伴畏寒、出汗，汗较多，当地诊所先后给予“青霉素、先锋霉素、清开灵”抗感染治疗3 d，无缓解，体温升至39.0℃。查血常规：白细胞计数1.90×109/L，中性粒细胞 1.32×109/L，血小板计数 40×109/L，血红蛋白127 g/L，C反应蛋白26.24 g/L；红细胞沉降率16 mm/h；腹部超声：脾大187 mm×43 mm。转诊于上级人民医院，血常规：白细胞计数0.70×109/L，中性粒细胞67.95%，淋巴细胞百分比9.8%，血小板计数25×109/L，血红蛋白118 g/L，降钙素原0.19 ng/L，C 反 应 蛋 白 28.66 mg/L，EBV-DNA：1.03E=006拷贝；乙肝e抗体、核心抗体阳性。肝功能：谷丙转氨酶95.8 U/L，谷草转氨酶83.0 U/L；肺部CT：双肺多发索条，双侧胸膜增厚；骨髓细胞检查：骨髓增生活跃，粒∶红=3.35∶1，粒系增生活跃，成熟粒细胞胞浆可见中毒颗粒，红系增生活跃，淋巴细胞占7.5%，形态正常，其中，幼稚巨核细胞2个，颗粒型巨核细胞21个，产板巨核细胞2个，血小板少见，可见嗜血现象，约占1.0%。血象：未见幼稚细胞，成熟粒细胞核左移，血小板少见。给予头孢哌酮钠舒巴坦钠无效。于2018-11-13入住笔者所在医院。入院生化示：乳酸脱氢酶1187.3 U/L。既往史：自诉有“乙肝肝炎”病史20余年，多次复查无病毒复制，未予抗病毒治疗。14年前在当地县医院行“阑尾炎切除术”。对农药乐果过敏。查体：左侧颊黏膜可见一块2 cm×1 cm溃疡，扁桃体不大。双摩肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。患者自入院后一直间断发热，给予抗感染治疗无效，体温最高达39.0℃，骨髓细胞检查：髓象：骨髓增生活跃，粒系占 62.5%，红系占 19.5%，粒∶红=3.2∶1，淋巴细胞比例减低。分类不明细胞易见，该类细胞体积偏大，圆形或类圆形，胞核圆形或不规则形，核染色质较细致，部分可见核仁，胞质量中等或丰富，嗜碱性，部分有空泡及细小紫红色颗粒；POX染色阴性，偶见伪足样突起，形态似淋巴瘤细胞。骨髓象分类不明细胞7.5%。血象：分类不明细胞1.0%，形态似骨髓。白细胞数减少，粒细胞比例增高，部分成熟粒细胞可见中毒颗粒。淋巴细胞比例减低，单核细胞比例增高。骨髓活检组织：骨髓增生大致正常（50%～60%），粒红比例大致正常。淋巴细胞比例略增高，散在分布。可见少量染色质偏细的不典型增生细胞散在分布。免疫组化染色：CD61（巨核细胞+），CD71（红系细胞+），MPO （粒系细胞+），CD34 （个别细胞+），CD3（少数细胞+），CD20（少数细胞+），特殊染色：网状纤维（0-1 级），Masson（-），PAS（+）。 补充病理：CD5（散在+），CD7（部分细胞+），CD4（个别细胞+）CD8（散在细胞+），CD68（散在+），CD163（+可见嗜血现象），CD2（散在+）。分子病理 EBER（-）。免疫分型：原幼细胞1.4%，单核细胞比例增高，免疫表型可见CD14表达减弱。可溶性CD25水平检测报告单：40144 pg/ml。Ig基因重排检测阴性。TCR基因重排检测报告单：检测到TCRD基因重排克隆。三酰甘油3.91 mmol/L，铁蛋白＞2000 ng/ml。诊断为嗜血细胞综合征。外送流式细胞报告单：异常细胞约占 有 核 细 胞 的 14.0%， 表 达 CD7、CD30、CD2、CD45RO、Perforin、CD161、CD94、CD38； 部 分 表 达CD56、GranzymeB。标本中可见异常NK细胞，FSC及SCC增大，占淋巴细胞71.02%，KIR检测各亚群阳性率极低，不除外NK细胞肿瘤，B淋巴细胞未见克隆性异常；NK细胞活性检测报告单：NK细胞活性（%）：0.85%，NK细胞活性减低。诊断为NK细胞白血病，给予DEL方案 （依托泊苷注射液0.1 g，Qd1～3，地塞米松磷酸钠注射液 15 mgQd d1～5，培门冬酶注射液3750 U肌肉注射Qd d2）。进行化疗期间间断补充纤维蛋白原、丙球、血浆和血小板对症支持治疗，患者自动出院。患者距化疗结束1个月后，联系患者家属建议患者继续接受化疗，患者家属拒绝进一步治疗。患者出院后复查血常规示血红蛋白和血小板恢复正常，但是白细胞计数和中性粒细胞一直依靠粒细胞集落刺激因子维持正常。患者再次出现高热，目前在当地医院给予对症支持治疗。

2 讨论

侵袭性NK细胞白血病平均发病年龄40岁，男性多见［1］。该例主要依据患者的临床表现、细胞形态学、免疫学特征遗传学等多方面综合考虑而确定诊断。侵袭性NK细胞白血病目前暂无诊断标准，综合文献诊断标准如下：侵袭性NK细胞白血病诊断临床目前要求起病时多有明显的B症状，包括高热、乏力、盗汗、食欲缺乏、体重减轻以及黄疸、肝脾肿大等。恶性NK细胞脏器浸润症状较明显。该患者以发热为首发表现，伴多汗，查体脾脏肿大，给予抗感染治疗无效。血常规多为一系或多系的进行性减少，绝大部分患者有LDH升高及EBV感染的证据，常伴有噬血细胞综合征。该患者血常规初期为两系细胞减少后，又表现为三系进行性减少。生化肝功能异常和乳酸脱氢酶增高。Fas和FasL的相互作用被认为是肝功能衰竭的机制之一［2］。骨髓细胞学检查可见大颗粒细胞，伴嗜血现象。侵袭性NK细胞白血病多数情况下，推荐以下抗体用于肿瘤性NK免疫表型的诊断：CD45、CD56、CD2、sCD3、胞质 CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CDl6、CD57、CDl61、 抗 -KIR抗体（IR 抗体（CDl58a／h、CDl58b、CDl58e）、Ki-67、TCRγδ 及 TCRaβ［3］。 侵袭性 NK 细胞白血病典型的免疫表型 sCD3、 胞质 cCD3及 CDl6+/-，CD56+，CD57-。CD56阳性对于判断NK细胞来源是一个非常有用但非特异性的指标，免疫表型对ANKL的诊断极其重要，尽早做免疫表型检测。TCR和IgH为胚胎构系。该患者染色体为正常核型。该患者有EB病毒感染的证据作为支持诊断，但非必要条件。临床有EB病毒复制阴性的NK细胞白血病报道。据报道EBV负荷量与病情进展密切相关，定量监测可衡量肿瘤负荷［4］甚至评估中枢神经系统微小残留病变［5］。ANKL目前暂无统一临床治疗标准。很多研究显示侵袭性NK细胞白血病化疗反应性差和一种多药耐药基因MDRl编码的多药转运糖蛋白 （即P糖蛋白）在NK肿瘤细胞中高表达相关［6］，因此选择作用机制不受P糖蛋白影响的抗肿瘤药物如左旋门冬酰胺酶，且以该酶为主的联合化疗方案可取得一定效果，特别在高危、疗效不佳和复发患者中明显［7］。 Yamaguchi等［8］应用地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶及依托泊苷组成的SMILE方案治疗NK细胞肿瘤，Ⅰ期及Ⅱ期临床试验证明疗效较好，但血液学毒性比较明显。该患者初期血常规一直三系减少，考虑SMILE方案化疗后加重患者血细胞减少，因此该例患者治疗选用以培门冬酶联合糖皮质激素为基础的DEL方案。培门冬酶会引起纤维蛋白原降低。侵袭性NK细胞白血病预后极差，中位生存期约2个月，另有报道造血干细胞移植可能使ANKL患者获得长期生存。有学者先后报道称有患者分别通过脐血干细胞移植、同胞供者骨髓移植及外周血干细胞移植获得完全缓解［9-11］。因此确诊后宜尽早行造血干细胞移植。提高患者生存率。

综上所述，当患者出现高热、盗汗、体重下降、肝脾肿大、黄疸、血细胞减少、肝功能受损和EBV病毒复制，疾病进展迅速，短期内出现多脏器功能衰竭，有噬血细胞综合征，骨髓细胞学检查出现大颗粒时，要考虑侵袭性NK细胞白血病，尽快做流式检查和染色体协助诊断，早诊断早治疗。初治患者由于SMILE方案化疗后严重的血液学毒性，可先选用培门冬酶联合糖皮质激素为基础化疗，后使用减量SMILE方案。及时的诊疗和骨髓移植可延长患者生存时间。