天津静海区医院（301600）刘伟红

研究发现，出血是ACs患者死亡的重要预测因素[1]。目前质子泵抑制剂联合氯吡格雷预防心血管患者消化道出血成为临床常用治疗方法。但质子泵抑制剂与氯吡格雷均经肝脏酶代谢，联合应用时，质子泵抑制剂可能会与氯吡格雷发生相互作用，影响氯吡格雷的药物代谢阻断因释放腺苷二磷酸而引起的与药效特征，甚至可能会增加心血管事件的发生率[2]。现就近些年来两药联合应用的相关文献进行综述，对质子泵抑制剂联合氯吡格雷治疗心血管疾病的安全性进行评价。

1 心血管患者预防消化道出血PPl联合氯吡格雷应用的依据

2007年ACC/AHA有关 UA/NSTEMIE的治疗指南使阿司匹林加氯吡格雷两联抗血小板治疗成为ACS患者治疗的基石。2008年10月，美国心脏学会（AHA)、美国心脏病学基金会(ACCF)及美国胃肠病学会(ACG)联合发表了《减少抗血小板药物和NSAIDS的消化道出血风险专家共识》，建议急性心肌梗死后服用阿司匹林的患者同时服用质子泵抑制剂(proton-pump Inhibitor，PPI)，推荐使用PPI治疗和预防GIB。PPI能抑制胃酸分泌，提高消化道的PH值，减轻胃酸对黏膜的影响，预防粘膜糜烂或溃疡，并促进血栓形成，稳定血栓，达到止血和愈合病灶的目的。

2 氯吡格雷的药动学特点

氯吡格雷是目前临床应用比较广泛的抗血小板药物，它属于腺苷二磷酸受体阻断剂，其能够抑制血小板受体的结合及继发的腺苷二磷酸介导的糖蛋白Ⅲb/Ⅲa复合物的激活[3]。氯吡格雷属前体药物，其本身不具有抗血小板活性，需经肝细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)(主要是CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19)氧化才能成为具有活性的抗血小板物质，其中参与代谢的主要为CYP2C19和CYP3A4[4]。

3 质子泵抑制剂的作用

质子泵抑制剂在消化系统疾病防治中发挥着十分重要的作用，该类药物作为噻吩吡啶类衍生物，通过在胃内酸性环境中转化为活性衍生物，能够有效抑制胃酸分泌过多，促进胃蛋白酶活性的降低，从而治愈溃疡；同时，质子泵抑制剂可促进胃内pH的升高，促进胃粘膜凝血机制的激活从而加强血小板聚集，有效防止上消化道出血的发生[5]。

4 PPl联合氯吡格雷的临床应用现状

一方面，美国心脏学会曾经发表声明，对于老年患者、具有消化系统出血病史的患者，在使用氯吡格雷时，需联合质子泵抑制剂来达到降低胃肠道风险的目的。另一方面，刘维太[6]研究经皮冠状动脉介入治疗冠状动脉狭窄，发现服用氯吡格雷加质子泵抑制剂和单独应用氯吡格雷的患者术后再狭窄发生率分别为19.6%、8.0%，联用后再狭窄率显著升高。D’Ugo[7]等通过研究急性冠状动脉综合征再住院及死亡的危险因素时发现，氯吡格雷和质子泵抑制剂联用能增加急性冠状动脉综征的再住院及死亡的发生率，其中以奥美拉唑与雷贝拉唑的风险率较高。

5 PPl与氯吡格雷的相互作用

PPI与氯吡格雷存在共同代谢途径，PPI在药动学和药效学等方面高度依赖CYP450同工酶系进行代谢，参与PPI代谢的同工酶主要有CYP2C19和CYP3A4。氯吡格雷需经肝细胞色素P450氧化才能成为具有活性的抗血小板物质。CYP450是多种药物代谢关键酶，两药经同种CYP代谢时可产生竞争性抑制，与酶亲和力较低的一方药效将会受到影响。大部分质子泵抑制剂都可以对CYP2C19活性进行抑制，进而降低氯吡格雷抗血小板活性。

Juurlink DN等[8]进行了一项旨在评估急性心肌梗死患者服用氯吡格雷联合PPI能否明显增加再发梗死的风险，主要观察终点为死亡率或90d内再发心肌梗死率。试验共入选13636例因急性心肌梗死入院后接受抗血小板治疗的患者，其中734例再发心肌梗死，2057例作为无事件对照。平均随访9个月后对联合PPI进行危险分层。结果显示，急性心肌梗死再发率与合用PPI具有明显相关性，与单独使用氯吡格雷相比，联合PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑)治疗后，90d内心肌再梗死的发生率共升高40%。

6 不同PPl对氯吡格雷的抑制作用不同

尽管上述研究表明PPI与氯吡格雷联用增加心血管事件发生的危险，但多数是与奥美拉唑联用(因奥美拉唑对CYP2C19和CYP3A4的亲和力较高，且奥美拉唑的CYP2C19代谢占主导地位)，并非所有PPI与氯吡格雷联合应用时均具有雷同效应。美国食品药品监督管理局(FDA)曾发布信息，通报了氯吡格雷(clopidogrel，商品名：Plavix)和奥美拉唑(omeprazole，商品名：Prilosec)之间的相互作用，如果二者合用，可能会降低氯吡格雷的活性，进而减低抗血小板疗效，增加血栓形成风险。2010年FDA新警示指出，避免合用氯吡格雷与奥美拉唑[9]。

有资料显示，泮托拉唑与奥美拉唑作用类似但是不会增加心血管事件发生率，属于有效、安全的质子泵抑制剂[10]。SMALL和Siller-Matula的研究结果都提示泮托拉唑和埃索美拉唑并不影响氯吡格雷的作用。由于氯吡格雷与质子泵抑制剂在药代动力学上存在相互抑制的可能性，会降低药物治疗的效果，而泮托拉唑还具有Ⅱ期代谢的独特途径，尤其是有其他药物处于I期途径代谢时，泮托拉唑可通过Ⅱ期途径进行代谢，从而避免药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用，因此在临床治疗效果上较奥美拉唑显著[11]。

Siller-Matula等[12]通过测定300例PCI术后患者血液中VASP，结果显示，PRI及ADP诱导血小板聚集度在使用泮托拉唑及埃索美拉唑者与未使用任何PP者的差异无统计学意义，认为这两种PPI不会降低氯吡格雷药效，联合使用泮托拉唑或埃索美拉唑对氯吡格雷无不良影响。瑞典学者Li[13]等进行了体外试验发现，多种PPI均可竞争性抑制CYP2C19，以奥美拉唑的抑制作用最强，埃索美拉唑、泮托拉唑次之，雷贝拉唑最弱。另有研究资料及相关指南推荐[14]：奥美拉唑、埃索美拉唑对氯吡格雷疗效的影响较大，应避免在一起合用；泮托拉唑、雷贝拉唑对氯吡格雷疗效的影响较小，可以作为合并用药时的首选；兰索拉唑对氯吡格雷的影响目前存在较大争议。

7 合理抗血小板治疗，按需使用PPl

氯吡格雷在治疗冠心病等血栓性疾病的重要地位已获得临床肯定，为减少GIB为主的胃肠道不良反应，临床氯吡格雷联合PPI治疗非常必要。患者可以在指导下使用氯吡格雷，应针对每一位患者的具体情况，权衡其心血管缺血风险与消化道出血风险的利弊，在个体化原则指导下来决定用药。对于ACS或PCI患者需要阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗者，在抗血小板治疗的同时，有必要对患者进行出血风险评估，识别发生消化道出血的高危因素，按需使用PPI。依据现有证据，提示泮托拉唑效果较好。在临床用药上，根据两种药物的药动学参数；可以使服用两种药物时间间隔达到约6h以上，进而避免两种药物同一时间经过肝脏代谢，使氯格雷发挥其抗血小板的作用，受质子泵抑制剂的影响程度降到最低限度。

综上所述，笔者认为临床工作中不必过度纠结既往研究中PPI是否影响氯吡格雷的临床疗效，应根据实际情况。FDA建议医师在面对使用氯吡格雷的患者时，应先对患者出血风险进行评估，如CRUSADE出血风险评分，以决定使用PPI的必要性[15]。对出血高危人群应加用PPI预防消化道出血；在PPI的选择上，应尽量避免氯吡格雷与主要通过CYP2C19酶代谢的PPI如奥美拉唑联用，对氯吡格雷代谢影响较小的泮托拉唑或埃索美拉唑可能是一种选择方案。目前尚无统一的指南来指导同时应用PPI和双联抗血小板治疗，仍然需要大量更加完善的临床试验来进行下一步的评价工作。