刘松鸽，李晓娜，侯宏敏，王军凯

( 河南科技大学附属许昌市中心医院病理科，河南 许昌461000)

Merkel 细胞癌( MCC) 是一种罕见的恶性神经内分泌肿瘤，好发于老年人和免疫抑制患者，病变大部分位于阳光照射部位的皮肤，具有高度侵袭性、易转移、预后差。近几年，发病率呈上升趋势，因此，正确、及时地诊断MCC 显得尤为重要。本文分析河南科技大学附属许昌市中心医院2 例皮肤MCC，并总结近10 年报道病例，进行文献复习，探讨MCC 的病因、诊断及鉴别诊断、治疗及预后，以提高对MCC 的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

病例1，女，68 岁，发现左乳肿块1 月余，于2016 年4 月入院。查体:左乳外上象限可触及一大小2 cm×1 cm 的肿块，表皮无红肿，质地硬，无触痛，边界清，活动度好，无波动感，无乳头溢液。彩超提示左侧乳腺内实质性异常回声，BI-RADS 4 级。行乳腺肿块空心针穿刺活检，病理诊断: 皮肤MCC。入院后完善检查，发现左下肢股部皮肤可触及一大小1 cm×1 cm 质硬肿物，活动度尚可，边界清。行左乳皮肤癌扩大切除术+左腋窝前哨淋巴结活检+左下肢股部皮肤肿块切除术+左侧腹股沟肿大淋巴结切除术，病理示: 1) ( 左乳) MCC; 2) ( 左乳内侧、外侧、9 点钟、3 点钟、皮肤及底) 切缘未见癌组织;3) ( 左乳前哨) 淋巴结见转移癌( 1/2) ;4) ( 左下肢)皮肤MCC;5) ( 左腹股沟) 淋巴结1 枚见转移癌( 1/1) 。术中冰冻腋窝前哨淋巴结阳性，遂行腋窝淋巴结清扫，术后病理诊断:( 左腋窝) 淋巴结见转移癌( 1/12) 。

病例2，女，70 岁，左面颊部无痛性肿物渐增大4 月余。4 月间，肿块从黄豆大小长至蚕豆大小。2018 年10 月以“左面颊部基底细胞癌”收入院。查体:左面颊部见一外凸肿物，呈粉红色，大小约1.5 cm×1.5 cm，质地稍韧，活动度可，与周围组织界限清晰。肿块切除术后病理诊断: ( 左面颊) 皮肤MCC 伴局灶鳞状上皮原位癌。

1.2 检测方法

2 例手术标本经4%的中性甲醛液固定，常规脱水，石蜡包埋，3 μm 厚常规制片，苏木精-伊红染色，光镜下观察。选取具有代表性的组织蜡块制作厚度为4 μm 的涂胶白片，分别采用不同的抗体进行免疫组织化学染色( EnVision 两步法) ，所选用的一抗包括CK、CK20、vimentin、CgA、Syn、CD56、CD99、Ki-67、mammaglobin、CK7、S-100、TTF-1、CD20、CD45RO、CD23、CD3、CD5、CD43、Pax5、Cyclin-D1、NF、Melan-A( 北京中杉金桥生物技术有限公司) ，DAB 显色。

2 结果

2.1 巨检

病例1:1) ( 左乳肿物) 灰黄色带皮肤组织一块，大小为14. 0 cm×7. 0 cm×1. 8 cm，梭形皮肤面积11 cm×5 cm。切开皮下可见一灰白色肿物，大小为2.0 cm×0.9 cm×0.6 cm，切面灰白色，实性，质中，有出血，全。2) ( 左下肢) 梭形带皮肤组织一块，大小为5.0 cm×4.0 cm×1.5 cm，真皮内见一结节状肿物，大小为2.4 cm×1.9 cm×1.5 cm，切面呈灰白色，质中，与周围组织分界较清。3) ( 左腹股沟) 灰白间灰黄色组织一块，大小为5.5 cm×2.5 cm×2.0 cm，切面见一结节状肿物，大小为4.0 cm×2.5 cm×2.0 cm，切面呈灰白色，质中。

病例2: 梭形皮肤组织一块，大小为3. 5 cm×2.5 cm×1.2 cm，表面见一类圆形突起，突起大小1.5 cm×1.4 cm×0.6 cm，切面灰白色，质软。

2.2 镜检

病例1 左下肢股部肿物及病例2 肿瘤细胞均位于真皮层内，侵犯皮下脂肪组织，未累及表皮。病例1 乳腺肿瘤组织主要位于皮下脂肪组织( 封四图1A) 。癌细胞呈较均匀一致的小圆形，片状弥漫浸润性生长，细胞核深染，呈细颗粒状，胞浆稀少、透亮或嗜碱性，核分裂像易见。间质稀少，并富于血管。病例1 左下肢股部肿瘤组织内可见多灶状坏死; 病例2 紧邻肿瘤组织局灶表面鳞状上皮异型性增生，未突破基底膜，呈原位癌表现( 封四图1B—C) 。

2.3 免疫表型

2 例患者CK、CK20、CgA、Syn、CD56、CD99 均阳性表达，其中CK20 呈特征性的核旁逗点状阳性( 封四图2A—B) ，Ki-67 增殖指数约80%; 病例1 CK7、mammaglobin、TTF-1、CD20、CD45RO、CD3、CD43、Pax5、HMB45、Melan-A、S-100、NF 均阴性; 病例2 LCA、HMB45、Melan-A 阴性。

2.4 随访

2 例均经随访，病例1 随访5 个月后失访;病例2 拒绝治疗，随访至今7 个月无复发及转移。

3 讨论

MCC 自1972 年被首次提出后，由于其超微结构和免疫表型类似于皮肤传递感觉的Merkel 细胞而命名［1］。但是随着研究的不断深入，大部分研究者认为成熟的Merkel 细胞可能并不是MCC 的原始细胞，部分认为其可能来源于Merkel 细胞致瘤性转化的某个阶段，部分认为MCC 起源于祖B 或前B细胞、成纤维细胞、真皮间充质干细胞、表皮祖细胞等［2-4］。

随着人口老龄化及对疾病认识的提高，MCC 的发病率逐年增高，美国、澳大利亚及大部分欧洲国家病例增加明显［5-6］。笔者检索中国知网及万方数据库，2005 年以来国内报道病例近90 例，较2005 年以前报道( 40 余例)［7］成倍增加。MCC 发病年龄跨度很大( 7 ～109 岁) ，以老年人居多，中位年龄64 ～68 岁，男性多于女性( 1.53 ∶1)［8-9］。笔者统计国内2005 年以来报道病例，男39 例、女48 例，男女发病比例为1 ∶1.23，与吕蓓蓓等［8］的报道有差别，是否存在东西方差异，还有待更大数据分析。有研究［5，8，10］表明MCC 发生在50 岁以下小于5%，90%发生于50 岁以上，绝大多数癌症发病年龄有明显高峰期，然后随着年龄增长发病率会明显下降，而MCC 随着年龄增长其发病率持续增高。MCC 好发于阳光照射部位，如面部、颈部及四肢等，其中以面部最多见。典型MCC 的临床特点为老年人阳光暴露部位皮肤生长迅速的红色或紫罗兰色结节。另外，也有近15%的MCC 患者表现为无明确皮肤病变的淋巴结转移［11］。

MCC 病因及发病机制尚不十分清楚。临近赤道地区的非白种人、实性器官移植者及HIV 感染者发病率相对较高［1，10］，提示紫外线照射引起的DNA损伤和慢性免疫抑制是其重要致病途径。除此之外，近年来研究［10］发现大部分MCC 由Merkel 细胞多瘤病毒( MCPyV) 的单克隆整合引起。有文献［11］报道MCC 中MCPyV 的检出率在80%以上，尽管外周血及其他器官系统也能检测出MCPyV，但均无临床症状，皮肤是MCPyV 感染的主要位置。MCPyV致癌分两个阶段，首先病毒整合到宿主DNA 上，促使宿主细胞表达病毒蛋白，该蛋白具有致癌作用，是癌症的启动子。病毒整合到宿主基因组可能是通过MCPyV 复制过程中偶然的基因组断裂而发生的。然后，在病毒复制过程中，部分病毒蛋白发生突变，进入其他健康宿主细胞，肿瘤开始形成［1，8］。这些事件组合的可能性非常低，可能解释为什么MCC 是罕见的。

病理诊断及鉴别诊断:肿瘤多位于真皮，可向皮下生长，通常不与表皮相连，与表皮间有一薄层纤维组织相隔。肿瘤细胞呈结节状或梁状排列，界限不清。肿瘤细胞的突出特点是呈蓝染的小圆细胞，大小一致，胞质少，胞核突出，核分裂多见。高倍镜下呈“裸核”状，双嗜性或嗜酸性。可见广泛的单个肿瘤细胞坏死及核碎片。组织学检查应注意: 有无伴随其他类型肿瘤( 如鳞状细胞癌、基底细胞癌等) ，是否有上皮或皮肤附属器受累。在绝大多数( 约95%) MCC 中，CK20 呈灶状或弥漫阳性，并呈特征性的核旁逗点阳性。神经内分泌标记( 如CgA、Syn等) 也多为阳性。据报道［12］，约60%的MCC 会表达p63，且可能与总生存时间更短、疾病特异性生存率更低有关。CK7 一般阴性，但偶有病例报道呈阳性。最近文献［1，7］报道SATB2 和MCPyV LT 是诊断MCC有用的标志物。鉴别诊断主要有:皮肤淋巴瘤、小细胞黑色素瘤、皮肤转移性肺小细胞癌及其他皮肤小圆细胞肿瘤。免疫组织化学对这类肿瘤的鉴别诊断十分有帮助。CK20、CK7、CgA、Syn、LCA、HMB45、S100、TTF-1、P63、CD99、CD56 是一组有用的抗体。LCA 等淋巴造血系统标志物阳性提示皮肤淋巴瘤，HMB45、Melan-A、S-100 蛋白阳性提示小细胞黑色素瘤。笔者收集国内近10 年的报道，MCC 肺转移率约8%。因此，MCC 和肺小细胞癌鉴别十分重要，免疫组织化学标记TTF-1 阳性、CK20 和LT 阴性提示肺小细胞癌转移。然而，非肺源性的小细胞癌，比如腮腺、子宫颈等部位原发的小细胞癌，由于其经常表达CK20，可能给鉴别诊断带来极大挑战，尤其是与原发部位不明的转移性MCC，MCPyV 阳性或紫外线特征性突变可能提示MCC［1，10，13］。本文病例1首发症状为乳腺肿块，由于小细胞恶性肿瘤转移到乳腺的非常少见，且有时免疫组织化学表达有重叠，所以鉴别原发或转移显得非常困难，此时，临床信息对诊断是非常有帮助的，该患者经过全面检查，发现左下肢股部皮肤有病变，肿瘤大小远大于乳腺肿瘤，追溯病史，左下肢病变早于乳腺病变。结合CK7( -) 、CK20( +) ，及神经内分泌标记阳性，排除了乳腺原发MCC 和神经内分泌癌，考虑为左下肢MCC转移至乳腺。

治疗及预后:目前MCC 的治疗尚无统一方案，主要以外科切除+放疗为主。靶向治疗和免疫抑制治疗做为新型治疗方案，正在试验阶段。有文献［1］报道，将近半数晚期MCC 能从抗PD-1 和抗PD-L1抗体治疗中受益。预后不良的因素有: 原发肿瘤直径大于2 cm、头颈部、免疫抑制状态、远处转移和病理核分裂数大于10 个·HPF-1等。