寇婷婷，董 晋

（1.西安医学院，陕西 西安 710000；2.西北妇女儿童医院，陕西 西安 710000）

1 子痫前期的诊断标准

2019年美国妇产科医师学会(ACOG)所公布的指南明确提出子痫前期（pre-eclampsia，PE）定义与诊断标准, 在原有诊断的基础上进行更改，抛弃了原有的轻、重区分，以是否出现严重特征为区分点将妊娠前期分为两种类型。二者的区分依据在于是否引起其他靶器官损害，当出现上述症状时则被归为严重特征的子痫前期。另外，蛋白尿的诊断级别有所下降，不再作为必要标准存在，而是成为诊断标准，与靶器官异常相同。即使患者未出现蛋白尿，但有明显的新发高血压，同时伴有靶器官异常，仍被诊断为PE。

2 双胎并发子痫前期的风险预测

子痫前期根据发病的时机可分为早发型子痫前期（≥20周但＜34周）与晚发型子痫前期（≥34周），在目前国内外的研究中，大多数是针对单胎妊娠中子痫前期的风险因子预测，单胎中的风险因子是否同样用于双胎妊娠尚不明确。那么，双胎妊娠并发子痫前期的风险预测因子与单胎妊娠是否相同，目前仍在研究过程中。本文以此为出发点进行研究，总结国内外相关理论成果，对PE风险预测研究进行综述。

2.1 高危因素

ACOG曾公布相关指南指出：双胎妊娠并发子痫前期的研究中，涉及了导致PE的诸多因素，如高龄、既往PE病史、相关家族史等，它们导致PE的可能性与单胎妊娠相同[1-3]。此外，双胎妊娠并发子痫前期特有的高危因素包括以下几个方面。

2.1.1 辅助生殖技术

随着辅助生殖技术的发展，接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的患者越来越多，双胎妊娠的比例也随之增加，子痫前期发病风险日益提升。Sekhon等[4]曾经对4288例双胎妊娠孕妇进行调查研究，发现应用辅助生殖技术受孕与自然怀孕的双胎孕妇中，患子痫前期的发生率分别为13.8%和7.6%，该研究结果表明，IVF-ET是双胎妊娠子痫前期的独立危险因素。研究还表明，辅助生殖技术受孕双胎具有发病时间更早、发病程度更重的趋势。在使用辅助生殖技术助孕的双胎孕妇中，PE风险相对较高，其主要来自于卵母细胞捐赠。Fox等对双胎妊娠时发生PE的情况进行研究，共入选513例孕妇，全部明确为双胎妊娠，记录其中发生PE的数量，结果显示有76例。探讨导致这一结果的危险因素，结果发现卵子捐赠可以明显增加患病风险[5]。另外，Sekhon对双胎孕妇进行研究，根据是否使用自体卵母细胞进行分组，其中对照组全部使用，实验组接接受捐赠接接受捐赠。两组病例例数相同，对比发生PE的几率，结果发现接受卵母细胞捐赠的孕妇患子痫前期的概率更高，进一步证实了上述观点，对于IVF受孕双胞胎来说，受卵母细胞捐赠有可能增加PE风险[4]。研究者分析上述结果，讨论背后机制所在，普遍认为与受捐者免疫耐受失去有关。患者接受辅助生殖技术，帮助其受孕，在此之前需要应用卵泡刺激药物，能对体内微环境产生影响；当患者受孕后还需要接受黄体支持类药物治疗，加剧了上述变化。在体外受精形成胚胎后，需要对其行冷冻保存，进一步导致了其基因表达变化，植入母体后会引发PE出现。

2.1.2 绒毛膜性

绒毛膜性与双胎妊娠子痫前期的发病风险关系尚存在一定的争议。王金光[3]等人的Meta分析提示，单绒毛膜性与双绒毛膜性分别是欧洲与北美洲双胎孕妇发生子痫前期的高危因素，而在亚洲人群中绒毛膜不是双胎妊娠子痫前期的危险因素。2017年发表的一项前瞻性研究[6]发现，在1789例双绒双胎与430例单绒双胎中，单胎妊娠、双绒双胎、单绒双胎子痫前期的发病风险以双绒双胎为最高，统计结果显示可以高达8.1%，而单绒双胎仅位于其后，显示可以达到6.0%，二者的OR值分别为3.5和2.6。Sparks[7]等人对双胎孕妇进行研究，共入选695例，前后就诊时间历经15年。将回顾性队列研究引入其中，分析各类患者出现PE的机率，其中双绒双胎者相对较高，与单绒双胎者对比明显。由此可见，双绒毛膜性为子痫前期发病的独立危险因素，这可能是由于双绒双胎者胎盘所占面积较大，数量相对较多，导致胎儿抗原暴露，引发母体免疫应答，进而出现PE。

2.1.3 受精卵卵型

受精卵卵型与双胎子痫前期的发生之间的关系存在一定争议。有研究认为，双受精卵（dizygous，DZ）比单受精卵（monozygous，MZ）子痫前期及子痫的患病率更高。但也有研究与之相反，同卵双胎与异卵双胎孕妇患子痫前期的发生率差异无统计学意义[8]。

2.2 生物物理指标

2.2.1 母体平均动脉压（MAP）

MAP需要根据患者的收缩压和舒张压进行计算，测量时孕妇采取端正座位，获取双侧上肢同等高度血压。MAP为收缩压与2倍舒张压总和1/3的平均值。有学者针对于单胎妊娠进行研究，测量早孕期MAP，发现MAP预测子痫前期的能力明显优于单采收缩压或舒张压[9]。Svirsky[10]等人的研究结果表明，单胎与双胎孕妇在孕早期的MAP水平并无明显差异，且不同绒毛膜性的双胎孕妇MAP数值相近，但双胎妊娠并发子痫前期的孕妇中MAP值显著高于未患子痫前期者，且在早孕期其MAP数值明显升高。由此可见，早期监测双胎孕妇的MAP值对于预防子痫前期的发生是有临床意义的。

2.2.2 超声指标

单胎PE患者中一些超声指标会出现异常。胎盘会侵蚀螺旋动脉，问题来自于其中的滋养层细胞，在胎盘形成时就可出现。在侵蚀不完全的状态下子宫动脉发生改变，管径狭窄，影响血液循环，导致循环阻力增高，此时会出现高速低排的现象。此时进行相关检查会发现子宫动脉阻力指数（RI）明显增高，搏动指数（PI）发生变化，收缩与舒张期血流速比值随之增加，并出现单侧或双侧子宫动脉舒张早期切迹。目前现有研究无法确切表明出PI值与双胎PE发生之间的关系，研究结果较少且结论不一致。例如Svirsky[10]的研究认为在孕早期时正常双胎组PI值低于正常单胎组，PE组的PI值明显低于非PE组，并且双绒双胎组的PI值显著低于单绒双胎组，差异有统计学意义。但Rizzo等人所获取的结论则与之不同，对比PE组和非PE组患者的PI值，结果显示前者明显增高，但不同绒毛膜性分组之间PI值并无显著差异[11]。

2.3 血清学指标

2.3.1 血管生成因子

属于这一范畴的因子众多，主要分为两大类。其中一种为促血管生成因子，如胎盘生长因子（PGF）、血管内皮生长因子（VEGF）；抗血管生成因子，如可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、可溶性内皮因子（sEng）。血管生成因子的代谢紊乱是造成子痫前期的重要病理生理的改变，有研究指出sFlt-1与PLGF的比值对子痫前期的发生有预测价值。Dröge[12]等人的研究发现，在双胎妊娠并发子痫前期的孕妇中，sFlt-1与sFlt-1/PLGF的比值均升高，且PGF的水平显著降低。他们通过统计分析法确定截断值，结果显示为53，同时特异性较高。对比正常双胎与单胎孕始终上述指标情况，结果显示双胎孕妇明显较高，与单胎孕妇相比差异显著，但 PlGF水平并无明显差异[11]。在子痫前期发生之前的2～3个月之前，sEng血清浓度在孕中期的子痫前期患者中开始升高，但sEng的表达变化与双胎妊娠子痫前期之间的关系尚不明确[13]。由于目前研究的样本量暂无法做到大数据分析，故血管生成因子与双胎妊娠子痫前期之间的关系还需要进一步讨论研究。

2.3.2 免疫因子

此类因子如妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）和胎盘蛋白13（PP-13）。有学者针对于双胎妊娠孕妇进行研究，根据是否存在PE分组，测量她们血中PP-13和PAPP-A值，结果显示在PE孕妇中PP-13水平在孕早期明显增高，孕中期PAPP-A水平较非子痫前期孕妇也有明显升高[14-15]。由此可见，上述两种免疫因子可以预测双胎妊娠PE风险，建立预测模型，将二者纳入其中，可以有效提高PE的检出率[15]。Svirsky[14]等人的研究表明，重度子痫前期的血PP-13会随时下降，与对照组相对平均MOM值相比较低，但在轻度患者中则呈现相反表现，但比较结果无明显差别。PE患者中血清PP-13会发生变化，但二者之间的关系尚不明确，具体机理有待研究。

2.3.3 内分泌因子

此类因子包括抑制素A（inhibin A）和激活素A（activin A），在促性腺激素的负反馈过程中起到重要的内分泌调节作用。近期有研究发现[16]，双胎妊娠并发子痫前期的孕妇孕早期血清中抑制素A的水平显著高于正常双胎孕妇。但目前对于激活素A尚需要进一步探索。有学者针对正常双胎妊娠孕妇进行研究，发现其孕早期血人绒毛膜促性腺激素（hCG）的水平高于正常单胎妊娠水平，患子痫前期的双胎孕妇血清hCG水平显著高于正常双胎孕妇水平[14]。血清hCG在孕8周达到高峰，孕16周降至中等水平，近年来的许多研究发现血hCG值水平与不良妊娠结局密切相关，当其在孕早期升高时有可能提示存在不佳后果。

3 双胎子痫前期的临床管理

最新研究表明，在孕早期（12～28周）时服用低剂量的阿司匹林（每日81 mg）直到分娩前对于任意一个具有子痫前期高危因素的孕妇来说是一个很好的预防措施[17-18]；但研究中尚未指出双胎妊娠孕妇服用阿司匹林的剂量是否与单胎孕妇相同。其中英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）曾于2011年公布指南，指出双胎孕妇需要规范进行PE的预防。临床上以阿司匹林口服为主，每日75 mg，孕12周即要开始，分娩才能结束[19]。

在分娩期对子痫前期患者进行管理的两个主要目标是控制高血压和预防抽搐，在双胎妊娠中尤其需要关注。首先，指南指出：对于双胎孕妇来说，即使是血压正常也需要在孕20周后监测血压。如果两次血压皆收缩压达到140 mmHg或以上，或舒张压≥90 mmHg，且每次间隔超过4小时，需要酌情用药治疗；收缩压≥160 mmHg或舒张压≥110 mmHg需进行降压治疗[1-2]。多胎妊娠胎盘血流灌注量大，降压时应注意平稳降压，否则易发生心衰，且不可低于130/80 mmHg，以保证胎盘及重要器官的血流灌注。其次，大量证据表明，硫酸镁能有效预防子痫的发作，可将其用于PE、子痫等治疗当中，但使用硫酸镁时应充分考虑利弊，筛查有无肺水肿等高危因素，监测呼吸状态与膝腱反射，监测尿液中硫酸镁的排出量。

何时是终止妊娠的最好时机，需要综合评定母体与胎儿的病情，对于无妊娠并发症的双胎孕妇而言，双绒双胎孕妇可在37～38周终止妊娠，单绒双胎孕妇在36～37周终止妊娠，单绒单羊双胎应提前至32周，但可因病情变化适当延长孕周[20]。但母体出现合并症时，应积极控制疾病发展，在母体安全的情况下尽量延长孕周至34周分娩，若小于34周，可考虑应用糖皮质激素促胎肺成熟治疗后终止妊娠，提高围产儿存活率。关于终止妊娠的方式，大多数双胎妊娠并发子痫前期的孕妇选择择期剖宫产，这可能与家庭期望值与剖宫产的明确指征有关。

综上所述，子痫前期是一种严重的妊娠期并发症，目前对于双胎妊娠合并子痫前期如何预测与预防、如何建立一个假阳性率低检测率高的预测模型依然需要进一步的大样本研究。但根据目前已有的研究与指南，我们可以明确的是，早期识别高危因素，做到早识别、早诊断、早治疗是非常重要的一步，联合病史与生物物理指标与血清学指标，严密监测，进而改善母儿结局。