不同方式运动对颈动脉粥样硬化防治作用的Meta分析

2019-02-07王帝之张培珍

体育科学 2019年11期

王帝之，张培珍

（1.北京体育大学运动医学与康复学院，北京 100084；2.清华大学体育部，北京 100084）

世界卫生组织发布的《2018年非传染性疾病国家概况》显示，我国非传染性疾病死亡率估计占所有死亡的89%，其中心血管疾病占非传染性疾病死因构成比的43%。在全球范围内，死于心血管疾病的人数仍在增加，针对这一现象，联合国设定了目标，计划到2025年通过多种举措使30～70岁人群中因心血管疾病而过早死亡的死亡率减少25%（Roth et al.，2015）。

心血管疾病的病理基础是动脉粥样硬化，其发病机制和治疗手段是国内外学者共同关注的热点，而如何利用合适的手段对动脉粥样硬化进行预防和干预，从而控制病情及降低其发病率还处于探索阶段。研究表明，补充抗氧化、抗炎症和降血脂药物是动脉粥样硬化患者的常规治疗手段，随着对疾病机理研究的深入，人们发现运动结合药物治疗对动脉粥样硬化疾病的预防、斑块的稳定甚至逆转具有更佳的效果（Gabriel et al.，1999）。运动干预对人体产生抗氧化和抗炎症等作用（Shimada et al.，2011），通过运动增强的骨骼肌也作为内分泌器官分泌抗炎物质（Pedersen，2009），因此，运动干预结合药物治疗对动脉粥样硬化的效果成为了新的研究热点。Madssen等（2014）研究表明，有氧运动和药物治疗联合干预12周，可诱导血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）定义的冠状动脉病灶中的坏死核心和斑块负荷的中度逆转，但是间歇运动和中等强度有氧运动的患者冠状动脉斑块结构或形态的改变没有明显差异。Olson等（2006）的研究显示，为期12周、每周2次的抗阻运动也可以降低心血管疾病的风险。

虽然已经有不少随机对照试验研究运动干预对动脉粥样硬化的疗效，但是受限于检测技术、样本量等原因，加上研究目标和使用的结局评价指标不同，研究结果并不一致，什么类型的运动处方能够更好地预防、稳定和逆转颈动脉粥样硬化尚无定论。因此，本文采用Meta分析，总结不同方式运动对颈动脉粥样硬化的改善效果，旨在为运动处方和健康管理政策的制定提供循证医学证据。

1 研究方法

1.1 文献纳入和排除标准

纳入标准：所有纳入的研究均为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），检索期限为2000年 1月—2019年2月，在进行实验之前，实验组和对照组无显著性差异；对照组进行常规药物治疗，均不进行运动干预，实验组与对照组相比，仅增加运动干预；运动干预时间≥8周，每周至少运动60 min。结局指标：1）颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）；2）血流介导的血管舒张功能（flow-mediated dilation，FMD）；3）颈动脉脉搏波传导速度（carotid pulse wave velocity，cPWV）。

排除标准为：1）结局指标不符合要求，包括动物实验；2）运动干预的同时配合饮食控制及其他生活方式改变；3）非随机对照试验；4）没有对照组；5）无持续的运动干预；6）重复发表的文献；7）运动干预方式为运动感知训练。

1.2 文献检索策略

以“运动、动脉粥样硬化、颈动脉粥样硬化、颈动脉内膜中层厚度、血流介导的血管舒张功能和颈动脉脉搏波传导速度”为主题，在中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方等数据库进行检索；以“exercise prescription（or exercise or exercise intervention）and atherosclerosis（or atherosclerotic vascular disease）、exercise prescription（or exercise or exercise intervention）and carotid atherosclerosis（or carotid atherosclerosis plaques）”为英文检索策略，在PubM-ed、EBSCO host、Cochrane library、Elsevier、Web of Science等数据库检索，检索期限为2000年1月—2019年2月，收集运动干预对动脉粥样硬化患者的随机对照试验（RCT）。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。

1.3 资料提取

对满足纳入标准的文献进行阅读、评价和资料提取，阅读题目和摘要排除明显不合格的文献。文献的提取内容包括：第一作者、发表年限、国家（地区）、研究对象类型、样本量、年龄、性别、干预措施（时间、频率、方式）以及结局指标，如果纳入文献中不含有Meta分析的结局指标则剔除该文献。

1.4 纳入研究质量评价

使用Cochrane风险评估工具对纳入的文献进行方法学质量评价，主要从选择性偏倚、实施偏倚、检测偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚6个方面进行。并根据3个等级（低风险、高风险和不清楚）进行质量评分，将纳入文献质量从高到低分为3个等级：高质量（5分及以上）、中等质量（3～4分）、低质量（2分及以下）。

1.5 统计学分析

使用Review Manage 5.3制作Meta分析的文献筛选图和Cochrane偏倚风险评估示意图，使用Stata 15.0软件进行统计学处理，实验数据为连续型变量，采用加权平均差（weighted mean difference，WMD）和95% 置信区间（95%CI）为效应尺度进行合并效应量。当P＜0.05时，实验组和对照组之间存在显著性差异，证明Meta分析的结果有统计学意义，异质性检验采用Homogeneity test（Q检验，检验水准为a=0.1），进行异质性检验后，I2≤40%，选择固定效应模型进行Meta分析，I2＞40%，选择随机效应模型进行Meta分析，并针对其异质性来源进行亚组分析、敏感性分析和单因素Meta回归分析，采用Egger’s检验来检测纳入研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过各个数据库检索，获得文献2 883篇，并手工检索补充文献5篇，共2 888篇。导入文献管理软件End-Note X9去除重复文献后，共收录2 422篇文献，通过阅读文献的题目和摘要初筛后，排除不相关的文献2 221篇，剩余201篇文献，进一步阅读全文后，排除171篇文献，最终纳入定性和Meta分析的共有30篇RCT文献（图1）。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

本研究纳入Meta分析的30篇文献基本特征见表1，由于范洪等（2008）的研究实验组T1和实验组T2共用18名受试者，只是干预时间不同，所以共1 869例受试者纳入Meta分析，实验组993人，对照组894人。其中，有23篇文章采用有氧运动干预，5篇文章采用高强度间歇运动干预，4篇文章采用抗阻运动干预，3篇文章采用有氧运动结合抗阻运动干预，所有纳入文献的对照组均不进行运动干预。使用Cochrane偏倚风险评估工具对上述文献进行质量评价，评价结果如图2所示。

2.3 Meta分析结果

纳入的研究中，cIMT、FMD和cPWV的测量方法和表示单位相同，因而采用WMD作为Meta分析的合并效应尺度。

2.3.1 cIMT效应量Meta分析

共有18篇文献进行了运动对cIMT干预效果的评估，图3为实验组和对照组cIMT效应量数据合并Meta分析的结果，cIMT增厚是心血管健康的危险因素，运动干预后CIMT 非常显著性降低（WMD=-0.030，95%CI：-0.047～-0.014，P＜0.001），与对照组相比有统计学意义。各组间进行异质性检验（Hatala et al.，2005），Q=120.28，df=21，I2=82.5%（P＜0.001），I2＞70%，表示存在较高的异质性（李春晓等，2014），应选择随机效应模型进行Meta分析，并且需要探讨异质性的来源。

图1 文献筛选流程图Figure 1.Flow Diagram of Literature Selection

图2 Cochrane偏倚风险评估示意图Figure 2.Analysis of the Risk of Bias in Accordance with the Cochrane Collaboration Guidelines

表1 纳入Meta分析文献的基本特征Table 1 Characteristics of the Studies Included in the Meta-analysis

（续表）

纳入的18篇文献中，有高强度间歇运动3项，有氧运动结合抗阻运动3项，有氧运动14项，抗阻运动2项。根据4种不同的运动方式进行亚组分析发现（图4），高强度间歇运动干预后cIMT有降低的趋势，但差异无统计学意义（WMD=-0.035，95%CI：-0.086～0.016，P＞0.05），组间异质性检验Q=15.56，df=2，I2=87.1%（P＜0.001）；有氧运动结合抗阻运动干预后cIMT有降低的趋势，但差异无统计学意义（WMD=-0.007，95%CI：-0.019～0.004，P＞0.05），组间异质性检验Q=0.26，df=2，I2=0.0%（P＞0.05）；有氧运动干预后cIMT非常显著降低，有统计学意义（WMD=-0.043，95%CI：-0.069～-0.017，P＜0.01），组间异质性检验Q=68.48，df=13，I2=81.0%（P＜0.001）；抗阻运动干预后cIMT有降低的趋势，但差异无统计学意义（WMD=-0.019，95%CI：-0.098～0.059，P＞0.05），组间异质性检验Q=25.56，df=1，I2=96.1%（P＜0.001）。

为了探究异质性的来源，在整体研究中使用敏感性分析逐个剔除纳入的研究，评估每一个研究对cIMT效应量的影响，研究结果表明（图5），各个研究之间异质性的差别不大，剔除某一篇文章对cIMT效应量的影响不大，Meta分析的结果较为稳定（Gu et al.，2014；Silva et al.，2017）。

为了进一步探讨异质性的来源，从干预时间、健康状况、样本含量、文章质量、饮食干预和药物因素方面进行Meta回归分析。为避免出现假阳性结果，每个协变量需要至少10项研究（张天嵩等，2009），因此，使用单因素Meta回归分析对异质性进行探讨。结果如表2所示，干预时间、健康状况、样本含量、文章质量和饮食干预对异质性没有显著影响，存在药物因素影响的文章有4篇（陈美娟等，2017；宁观佳等，2016；王文军等，2018；赵静等，2014），药物因素的P＜0.05，提示，药物因素是运动干预cIMT效应量较为明显的异质性来源，且具有统计学意义。

图3 cIMT效应量Meta分析森林图Figure 3.Effect Size Forest Plot for cIMT

图4 不同方式运动对cIMT效应量的亚组分析Figure 4.Subgroup Analysis of cIMT Effect Size under Different Modes of Exercise

图5 不同方式运动对cIMT效应量的敏感性分析Figure 5.Sensitivity Analysis of cIMT Effect Size under Different Modes of Exercise

表2 影响cIMT效应量的异质性因素Meta回归分析结果Table 2 Meta-regression Analysis Results of Heterogeneity Factors Affecting cIMT Effect Size

2.3.2 FMD效应量Meta分析

共有12篇文献进行了运动对FMD干预效果的评估，根据不同的运动方式将文献分为4类：有氧运动10项、有氧运动结合抗阻运动1项、高强度间歇运动1项、抗阻运动1项。

图6为实验组和对照组FMD效应量数据合并Meta分析的结果，FMD增强是心血管健康的有益因素，运动干预后FMD非常显著性增加（WMD=1.996，95%CI：1.037～2.956，P＜0.001），且与对照组相比有统计学意义。异质性检验结果显示，Q=155.58，df=12，I2=92.3%（P＜0.001），I2＞70%，说明存在较高的异质性，应选择随机效应模型进行Meta分析，并探讨异质性的来源。

根据不同运动方式进行亚组分析发现（图7），有氧运动干预后FMD非常显著增加，有统计学意义（WMD=1.930，95%CI：1.097～2.763，P＜0.01），组间异质性检验Q=57.60，df=9，I2=84.4%（P＜0.001）。

为了探究异质性的来源，使用敏感性分析在整体研究中逐个剔除纳入的研究，评估每一个研究对FMD效应量的影响，研究结果表明，各个研究之间异质性的差别不大，剔除某一篇文章对FMD效应量的影响不大，Meta分析的结果较为稳定（图8）。

图6 FMD效应量Meta分析森林图Figure 6.Effect Size Forest Plot for FMD

为了进一步探讨异质性来源，将从干预时间、健康状况、样本含量、文章质量、饮食干预、药物因素和发表年份几个方面进行单因素Meta回归分析。结果如表3所示，干预时间、健康状况、样本含量、文章质量、饮食干预和药物因素对研究间的异质性没有显著影响，而发表年份是较为明显的异质性来源且具有统计学意义。

2.3.3 cPWV效应量Meta分析

共有8篇文献进行了运动对cPWV干预效果的评估，根据不同的运动方式将文献分为3类：高强度间歇性运动3项、有氧运动6项、抗阻运动2项。

图9为实验组和对照组cPWV效应量数据合并Meta分析的结果，cPWV增加是心血管健康的危险因素，cPWV数值越高表明心血管疾病发生的风险越大，运动干预后cPWV非常显著性降低（WMD=-1.019，95%CI：-1.335～-0.702，P＜0.01），且与对照组相比有统计学意义。异质性检验结果显示，Q=48.52，df=10，I2=79.4%（P＜0.001），I2＞70%，说明存在较高的异质性，应选择随机效应模型进行Meta分析，并探讨异质性的来源。

根据不同运动方式进行亚组分析发现（图10），高强度间歇运动干预后cPWV显著降低，有统计学意义（WMD=-1.242，95%CI：-2.410～-0.074，P＜0.05），组间异质性检验Q=13.95，df=2，I2=85.7%（P＜0.01）；有氧运动干预后cPWV非常显著性降低，有统计学意义（WMD=-1.066，95%CI：-1.595～-0.538，P＜0.01），组间异质性检验Q=30.96，df=5，I2=83.8%（P＜0.001）；抗阻运动干预后cPWV非常显著性降低，有统计学意义（WMD=-0.792，95%CI：-1.223～-0.361，P＜0.01），组间异质性检验Q=2.57，df=1，I2=61.1%（P＞0.05）。

图7 不同方式运动对FMD效应量的亚组分析Figure 7.Subgroup Analysis of FMD Effect Size under Different Modes of Exercise

图8 不同方式运动对FMD效应量的敏感性分析Figure 8.Sensitivity Analysis of FMD Effect Size under Different Modes of Exercise

为了探究异质性的来源，使用敏感性分析逐个剔除纳入的研究，评估每一个研究对cPWV效应量的影响，研究结果表明，各个研究之间异质性差别不大，剔除某一篇文章对cPWV效应量的影响不大，Meta分析的结果较为稳定（图11）。

表3 影响FMD效应量的异质性因素Meta回归分析结果Table 3 Meta-regression Analysis Results of Heterogeneity Factors Affecting FMD Effect Size

图9 cPWV效应量Meta分析森林图Figure 9.Effect Size Forest Plot for cPWV

图10 不同方式运动对cPWV效应量的亚组分析Figure 10.Subgroup Analysis of cPWV Effect Size under Different Modes of Exercise

为了进一步探讨异质性来源，将从干预时间、健康状况、样本含量、文章质量和患者性别等方面进行单因素Meta回归分析，由于8篇关于运动对cPWV干预效果的研究均未涉及饮食干预和药物因素，因此，上述因素未纳入单因素Meta回归中。结果如表4所示，干预时间、健康状况、样本含量、文章质量和受试者只有女性对研究间的异质性没有显著影响，而受试者只有男性是较为明显的异质性来源且具有统计学意义。

图11 不同方式运动对cPWV效应量的敏感性分析Figure 11.Sensitivity Analysis of cPWV Effect Size under Different Modes of Exercise

表4 影响cPWV效应量的异质性因素Meta回归分析结果Table 4 Meta-regression Analysis Results of Heterogeneity Factors Affecting cPWV Effect Size

2.3.4 发表偏倚分析

从运动对cIMT、FMD和cPWV的干预效果三方面，采用Egger’s检验研究文献的发表偏倚，截距线段横跨0点时发表偏倚较低（王丹等，2008）。运动对cIMT干预的检验结果：t=-2.96，P=0.008，95%CI：（-4.267～-0.741），不包含0，说明运动对cIMT干预效果存在发表偏倚，且具有统计学意义；运动对FMD干预的检验结果：t=-0.05，P=0.961＞0.05，95%CI：（-4.651～4.443），包含0，说明运动对FMD干预效果无明显的发表偏倚，Meta分析结果比较稳定；运动对 cPWV 干预的检验结果：t=-0.49，P=0.638，95%CI：（-3.752～2.421），包含0，说明运动对cPWV干预效果无明显的发表偏倚，Meta分析结果比较稳定（图12～14）。

3 讨论

大量研究显示，运动可以预防、控制甚至逆转人体动脉粥样硬化的进程。本文通过Meta分析，从循证医学角度探讨了运动对颈动脉粥样硬化的改善作用。评估运动对颈动脉干预效果的结局指标很多，血脂改善（Miyaki et al.，2012）和抗炎作用（McNeilly et al.，2011）的指标由于不能精确地反映运动对心血管系统的影响，而被排除，其他指标如增益指数（augmentation index，AI）（Beck et al.，2013）、颈动脉顺应性（arterial compliance）（Cortez-Cooper et al.，2008）、β-硬度指数（β-stiffness index）（Sugawara et al.，2006）以及血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma，AIP）（Venojarvi et al.，2013）等指标，均是采用血压和血脂等数值通过公式计算出的间接指标，虽然在一定程度上反映了颈动脉的顺应性和僵硬度，但是cIMT、FMD和cPWV能更加直观地反映颈动脉内膜的形态（cIMT）和功能（FMD和cPWV）的变化。

图12 运动干预对cIMT影响的偏倚分析Figure 12. Bias Analysis of the Impact of Exercise Intervention on cIMT

图13 运动干预对FMD影响的偏倚分析Figure 13. Bias Analysis of the Impact of Exercise Intervention on FMD

Meta分析结果显示，运动干预可明显降低人体颈动脉内膜中层厚度（WMD=-0.030，95%CI：-0.047～-0.014，P＜0.001），增加血流介导的血管舒张功能（WMD=1.996，95%CI：1.037～2.956，P＜0.001），降低颈动脉脉搏波传导速度（WMD=-1.019，95%CI：-1.335～-0.702，P＜0.001），运动干预后cIMT相较于干预前下降了9.32%，cPWV相较于干预前下降了8.26%，FMD相较于干预前升高了34.66%，从而明显降低了人体心血管系统的危险因素。根据不同运动方式进行分组发现，有氧运动对降低cIMT和cPWV，增加FMD的效果最优；高强度间歇运动对降低cPWV具有良好的效果，但对cIMT无明显效果；抗阻运动对降低cPWV干预效果显著，但对cIMT无明显效果；有氧运动结合抗阻运动对降低cIMT无明显效果。由于纳入Meta分析的高强度间歇运动、抗阻运动和有氧运动结合抗阻运动的研究不够多，因而未能分析这3种运动对FMD的干预效果。在运动干预对cIMT、FMD和cPWV改善效果的异质性来源探讨中，未发现干预时间、样本含量、健康状况、文章质量和饮食干预对异质性有显著的影响，但是从药物因素、发表年份和受试者性别角度探讨异质性时，发现药物因素是运动干预对cIMT改善效果的较为明显的异质性来源，2006年发表文献是运动干预对FMD改善效果的较为明显的异质性来源，受试者只有男性是运动干预对cPWV改善效果的较为明显的异质性来源，且均具有统计学意义。本研究的Egger’s分析显示，运动干预对cIMT的改善效果存在发表偏倚，对FMD和cPWV的改善效果不存在明显的发表偏倚，Meta分析结果较稳定。

图14 运动干预对cPWV影响的偏倚分析Figure 14. Bias Analysis of the Impact of ExerciseIntervention on cPWV

本文研究结果表明，有氧运动对颈动脉粥样硬化的干预效果较稳定，可用于指导患者改善病情，降低心血管疾病的发病风险，从而通过健康的生活方式提高生活质量。为了更加有效地预防和改善颈动脉粥样硬化，本研究继续追踪原研究文献，并根据不同干预指标效应量的差异为患者提供不同的运动处方。如果患者的cIMT较厚，建议采用有氧运动干预，干预的最低标准为干预周期8周，每周累计运动时间60 min，运动强度为50%～70%HRpeak；如果患者FMD较低，建议采用有氧运动干预，干预的最低标准为干预周期10周，每周累计运动时间60 min，运动强度为3.6～6.0 MET；如果患者cPWV较高，可以采用有氧运动、高强度间歇运动和抗阻运动进行干预，但是有氧运动的干预效果更稳定，干预的最低标准为干预周期8周，每周累计运动时间135 min，运动强度为心率在120～130次/min之间。

本文结果显示，运动可以有效预防和改善颈动脉粥样硬化。运动干预的生理机制：1）运动改善了人体由于静坐少动的生活习惯而产生的代谢紊乱（Booth et al.，2008），降低了引发疾病的危险因素水平，从而预防和改善动脉粥样硬化；2）运动使机体产生自我抗氧化应激作用（Shimada et al.，2011）和抗炎作用（Sloan et al.，2007），减少了机体动脉粥样硬化进一步恶化的促进因素，从而稳定和改善动脉粥样硬化。

此篇Meta分析严格按照PRISMA声明清单（曾宪涛等，2012）进行，但还存在一定的局限性：1）本文仅纳入了公开发表的文献，未公开发表的文献未能纳入，一定程度上可能会影响资料的全面性；2）在亚组分析中，个别亚组（抗阻运动、抗阻运动结合有氧运动等）纳入文献较少，期待未来有更多的相关研究来进一步扩充这部分的Meta分析结果，为颈动脉粥样硬化患者提供多样化的循证医学建议。