万顺之

（正大天晴药业集团股份有限公司，江苏 连云港 222062）

0 引言

化学药物中的杂质是指药物生产期间由于降解、工艺以及原料等方面问题而出现在药物中的其他物质，这些物质会对药物的纯度造成影响，同样也会影响到药物的实际疗效，严重者甚至会因此而引发用药者出现不良反应。由于现有的技术手段无法完全消除化学药物中的杂质，因此只有制定各种药物的杂质限度标准，以降低杂质对药物药效的影响。杂质的研究涉及到诸多方面，因此应当依据杂质特点进行系统化研究，做好杂质确认工作，同时还应考虑到现阶段生产技术条件和水平，制定出科学合理的杂质控制措施，将风险降至最低。

1 化学药物中杂质风险控制现状

1.1 杂质控制理念落后

杂质控制是保证药品质量安全的重要前提，然而国内的一些杂质研究过于重视数据分析的作用，使得杂质工作的效果不甚理想，与国际上一些优秀的杂质研究相比仍有较多不足。在药品申报中，杂质控制不理想的情况时有出现，如此不仅会影响到公众用药的安全性，同时也会影响到我国药品行业的发展[1]。杂质检测方法不规范、杂质限度不明确、特定杂质研究缺乏经验等都是当前国内比较常见的杂质控制问题，这些问题的出现无不是由于国内杂质控制理念落后所导致的[2]。值得一提的是，我国在2005 年颁布了《化学药物杂质研究技术指导原则》，初步确立了药品杂质研究的雏形，这对规范国内化药杂质研究起到了不可忽视的作用。但是，与国际前沿的研究结果相比，国内的研究仍稍显不足，国际上的杂质研究是以确保药品安全性为前提依据，综合多项药品研究流程为一体的医学研究，他们将杂质谱作为主线，不断丰富杂质谱内容以提高自身的杂质研究水平[3]。也正因此，国际上的杂质研究水平始终能够与药物研发水平保持平行，甚至对杂质的遗传影响等超前内容的研究也已提上流程并取得一定成效。目前国内，一些药品企业对于杂质控制理念仍缺乏重视，在杂质控制上不愿投入人力物力研发，使得国内的药品质量安全无法得到充足保证。

1.2 杂质控制技术落后

相比于国际上的一些发达国家而言，我国的药品杂质研究起步较晚，因此杂质检测与控制方面的技术力量相对薄弱，手段单一、方式固定是导致杂质控制成效不理想的主要原因。国际上的杂质研究无论是在技术理念上还是在检测仪器上都有十足的优势，他们不断吸收新的科学成就，丰富自己的杂质研究数据库，同时不断研发新的杂质检测分析仪器。国际上的色谱技术、光谱技术都获得了较好的发展和应用，同时还有智能化的联机系统使得研究更加完善[4]。我国在技术水平和检测仪器水平上都落后于国外发达国家，检测方法老旧，色谱技术迟迟未能更进一步，洗脱方式也较为落后，使得整体的杂质控制水平偏低。HPLC-UV 组合虽然在过去发挥了较大作用，但随着时代的进步，这种技术的局限性逐渐显露，该技术所提供的色谱图无法反应真实的杂质情况，因此难以满足现阶段的杂质检测要求。另外，国内常用的等度洗脱法也影响到了杂质控制效果，这种方法在面对复杂的药物组成时难以在短时间完成杂质洗脱，而国际上比较常用的梯度洗脱则能够调节不同的分析时间，大大提升了洗脱效率，并且在检测灵敏度上也要高于等度洗脱。

2 化学药物中杂质风险控制措施

2.1 革新杂质研究理念

国内相关企业及机构应当参见国际上一些先进的研究机构，学习他们先进的研究理念，加强对杂质研究的重视，提升杂质研究的水平与成效。革新杂质研究理念，要将药物杂质研究作为药物研究中的一项重点内容展开，要与制备工艺、质量研究、临床应用、药理毒理等内容联系起来，使药物杂质研究更加流程化、系统化[5]。杂质研究水平的提升并非一朝一夕便能完成的，因此要制定出一系列完整的措施和流程，从头到尾保障杂质研究的可行性。制备工艺是杂质产生的上游，通过优化制备环境、改善制备工艺来从源头上降低杂质含量，如此便能够大大减轻杂质研究的工作量，提升工作效率。另外，加强与质量标准的联动，将杂质控制与药物成分含量、色泽等进行联动互补，从而加强杂质管控在药品生产环节的渗入。药品终归是要应用到临床的，因此必须要将临床中的一些毒副反应进行溯源求证，以便知晓毒副反应的出现是由杂质引起还是由药物本身引起的，这一点在创新药品的应用中尤为重要[6]。实际上，杂质研究贯穿于药品研发、生产和使用的始终，这就表明杂质研究必须要做到系统性、阶段性，必须要依据药品所处的不同时期制定出不同的研究目标和准则，以确保杂质研究的客观性和科学性。另外，在展开杂质研究时应当做好系统化的归纳整理工作，不断完善国内的杂质研究资料库，从整体上提升国内杂质研究的质与量[7]。

2.2 明确杂质限度

目前国内关于杂质限度的确定原则是在合理可行的前提下将杂质含量控制在最低，这其中所需要考虑的因素主要有四点，一是杂质毒性与活性，这是评估杂质可接受水平的第一依据，因为它关系到药品的药效发挥以及用药安全性；二是生产水平，企业生产中制备工艺以及技术水平对杂质含量是会产生比较直接的影响的，因此必须要对这些客观存在的生产物料进行评估考量；三是贮存与运输条件，由于药品需要经历一定时间的贮存和运输，因此必须要保证药品可以在合理情况下仍旧保持原有的药效与安全性；四是分析方法，必须要清楚地了解到所用检测方法的线性范围以及可接受的误差区间，保证药品质量安全。在制定质量标准时，要考虑将杂质含量标准纳入其中，因为杂质含量关系到药品的药效发挥与用药安全新。另外，生产企业的技术水平、管理水平、设备水平等也应纳入考量范围，督促其提升制备工艺的稳定性，保证药品质量。对于特殊性质的杂质，应当充分了解其毒性与活性，并将其归入特定杂质资料库，丰富对特定杂质的处理经验。对于一些创新药物的杂质限度，应当充分结合药理毒理与临床研究结果，明确杂质含量对人体的产生影响的数值界限。确定杂质的限度必须要做到全盘考虑，通过实施动物安全性试验来获得杂质谱，通过杂质谱来确认可接受的安全范围，收集临床反应结果与药理毒理数据，再结合工艺水平与存运水平后，制定出安全可靠的杂质限度。

2.3 加强杂质谱分析

杂质谱是提高杂质管控效果的重要保证，通过分析杂质谱可以比较全面的了解到杂质信息，从而制定出更加有效的检测和洗脱方法。杂质谱包含了多种多样的杂质信息，包括杂质来源、构成、含量、效应等，同时还能够为今后色谱的建立提供充足的IP 信息，因此杂质谱的多寡直接关系到杂质管控水平的上限，这就需要各方企业与机构共同努力，不断丰富杂质谱内容和种类，改善国内杂质研究环境。通过跟踪杂质谱可以提升杂质评估水平，完善评估信息，了解到杂质可接受水平、量化生产时杂质含量波动、贮存运输条件对杂质水平的影响等，为安全性评估提供丰富的参考依据。当前国内仿制药较多，借助杂质谱展开对比分析可加强对仿制药杂质的管控。另外，国内的研究机构可以与国外的杂质研究进行联合，两方共同合作，友好互助，丰富彼此的杂质谱资料库。

3 结论

杂质控制作为药品安全性保障的重要手段，应获得长足发展，但这发展应当依靠各方协力，在技术、人力等方面加大投入，加强标准管控，不断拓展杂质研究范畴，提升我国药品的杂质研究水平，逐步与国际接轨，为公众提供安全可靠的医药环境。