王桂杰 顾巍巍 张敏 李巍

吉林大学中日联谊医院肝胆胰外科（长春130033）

据统计学调查结果表明，原发性肝癌属于临床较为常见的一种恶性肿瘤，致死率在其它恶性肿瘤疾病中排名第3，对患者身心健康和其家庭生活质量造成严重影响［1⁃2］。目前手术切除是治疗该病的有效手段，尽管其可大大降低患者致死率，但患者术后并发症发生率高，预后效果依旧不理想。由于肝癌术后患者需要卧床休息，可造成机体处于慢性消耗状态，进一步致其器官功能降低，并出现呼吸道排痰不顺畅等情况，使得肺部感染风险明显提升，据临床报道，大约10%肝癌术后患者会合并肺部感染，进而对其预后产生较大影响，甚者威胁患者生命安全［3］。现阶段，临床尚无有关肝癌患者术后肺部感染对机体免疫功能和肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统（RAAS）影响的报道。本研究旨在探讨肝癌患者术后肺部感染对机体免疫功能和RAAS系统的影响及机制研究。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2018年1月于我院行手术治疗的130例肝癌患者为考察对象，所有纳入患者均符合《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》［4］和《医院感染诊断标准》［5］中有关该病的相关诊断标准。纳入标准：（1）符合上述制定诊断标准者；（2）无远处肝癌转移，并经术后经病理切片结果确诊为原发性肝癌者；（3）年龄在20～75岁之间；（4）术前肝功能Child⁃Pugh为A或B级者；（5）未出现肝功或肾功能衰竭者；（6）术前未采取气管插管辅助通气者；（7）临床资料完整者。排除标准：（1）术前伴有心、肺、肾等严重器质性疾病者；（2）伴有甲亢等内分泌性疾病者；（3）中途退出研究者；（4）近1周存在肾上腺皮质激素、利尿剂等治疗史者；（5）依从性较差者；（6）术前血常规检查白细胞水平异常者或肺部影像学结果异常者。本研究由我院医学伦理委员会审批且批准，且参与者本人及家属均知情同意。将130例行手术治疗的肝癌患者依据术后肺部感染与否分为感染组（n=43）和非感染组（n=87）。感染组男28例，女15例；年龄20～75岁，平均（68.03±3.45）岁；肝功能分级：Child⁃Pugh为A级19例，B级24例；基础疾病：糖尿病7例，高血压10例；平均肿瘤直径（3.52±1.27）cm；平均体质量（57.66±3.09）kg。非感染组男44例，女43例；年龄20～74岁，平均（68.01±3.31）岁；肝功能分级：Child⁃Pugh为A级41例，B级46例；基础疾病：糖尿病17例，高血压21例；平均肿瘤直径（3.54±1.25）cm；平均体质量（57.52±3.05）kg。经统计学的有效分析，2组患者主要临床基线资料结果差异无统计学意义（P＞0.05），组间可继续进行该研究的比较分析。

1.2 方法2组患者均给予全麻后行手术治疗，具体为：局部肝切除20例，右半肝切除32例，肝右后叶切除27例，左半肝切除30例，肝左叶切除21例。对左半肝行手术治疗时，采用双侧肋缘下“人”字形切口，对右半肝行手术治疗时，行右侧肋缘下切口，并采用悬吊拉钩对右肋弓给予悬吊，以将手术视野充分显现。术中存在45例患者给予肝门区分离结扎血管切肝法，85例给予常温下间歇阻断肝门切肝法，平均阻断时间为25 min。最后所有患者均进行肝断面对拢缝合，对部分患者同时予以大网膜覆盖缝合固定。结合机体肝切面门静脉断端，同时行钳夹、刮除、抽吸等方法将门静脉癌栓进行清除，术后所有患者给予肝创面下放置多测孔乳胶管进行引流，并进行抗感染治疗。

1.3 观察指标采集2组患者术前及术后肺部感染后晨起肘部空腹静脉血5 mL，并将血液标本置于离心机上经3 500 r/min离心分离5 min后分离血清，将其保存用于检测。（1）检测并对比2组患者术前及术后2周细胞免疫功能，包括CD3+T淋巴细胞、NK细胞水平及CD4+/CD8+；（2）检测并比较2组患者术前及术后2周体液免疫功能，包括IgM、IgG、IgA水平；（3）测定并2组患者RAAS系统各指标水平变化，包括血管紧张素（Ang⁃Ⅱ）、醛固酮（ALD）以及去甲肾上腺素（NE）水平；（4）检测并对比2组患者总蛋白、白蛋白等营养指标水平变化；（5）检测并比较2组患者基质金属蛋白酶⁃1、2、9（MMP⁃1、MMP⁃2、MMP⁃9）水平变化。

1.4 统计学方法使用SPSS 20.0软件对研究数据进行统计学分析，采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者手术前后细胞免疫功能比较与手术前相比，手术后感染组患者CD3+T淋巴细胞比例、CD4+/CD8+、NK细胞比例均明显降低（P＜0.01），且显著低于非感染组（P＜0.01）。见表1。

表1 2组患者手术前后细胞免疫功能比较Tab.1 Comparison of cellular immune function in 2 groups before and after operation±s

表1 2组患者手术前后细胞免疫功能比较Tab.1 Comparison of cellular immune function in 2 groups before and after operation±s

注：与对照组比较，**P＜0.01

组别时间CD3+（%）CD4+/CD8+NK细胞（109/L）感染组（n=43）非感染组（n=87）手术前手术后2周t值P值手术前手术后2周t值P值71.51±8.85 50.44±4.96**13.619 0.000 70.50±8.79 68.47±5.11 1.862 0.064 2.08±0.69 1.51±0.39**4.716 0.000 2.07±0.67 1.89±0.72 1.707 0.090 14.97±4.60 11.20±4.37**3.896 0.000 14.96±4.58 14.83±4.60 0.187 0.852

2.2 2组患者手术前后体液免疫功能比较与手术前相比，手术后感染组患者IgM、IgG、IgA水平均明显降低（P＜0.01），且显著低于非感染组（P＜0.01）。见表2。

2.3 2组患者手术前后RAAS相关指标水平比较与手术前相比，手术后2组患者Ang⁃Ⅱ、ALD、NE水平均明显升高（P＜0.01），且感染组显著高于非感染组（P＜0.01）。见表3。

2.4 2组患者手术前后营养指标比较与手术前相比，手术后感染组患者总蛋白、白蛋白水平均明显降低（P＜0.01），且显著低于非感染组（P＜0.01）。见表4。

表2 2组患者手术前后体液免疫功能比较Tab.2 Comparison of humoral immune function in 2 groups before and after operation±s，g/L

表2 2组患者手术前后体液免疫功能比较Tab.2 Comparison of humoral immune function in 2 groups before and after operation±s，g/L

注：与对照组比较，**P＜0.01

组别感染组（n=43）非感染组（n=87）2组患者术前时间手术前手术后2周t值P值手术前手术后2周t值P值t值P值IgM 1.30±0.43 1.08±0.37**2.543 0.013 1.29±0.40 1.32±0.41 0.489 0.626 0.131 0.896 IgG 12.47±3.35 10.05±2.01**4.062 0.000 12.45±3.34 11.98±3.51 0.905 0.367 0.032 0.974 IgA 2.89±0.54 1.85±0.26**11.379 0.000 2.87±0.52 2.80±0.55 0.863 0.390 0.204 0.839

表3 2组患者手术前后RAAS相关指标水平比较Tab.3 Comparison of the level of RAAS related indexes before and after operation in 2 groups±s

表3 2组患者手术前后RAAS相关指标水平比较Tab.3 Comparison of the level of RAAS related indexes before and after operation in 2 groups±s

注：与对照组比较，**P＜0.01。

组别感染组（n=43）非感染组（n=87）2组患者术前时间手术前手术后t值P值手术前手术后t值P值t值P值Ang-Ⅱ（ng/L）51.09±3.10 73.44±5.97**21.787 0.000 51.10±3.12 60.31±4.07 16.751 0.000 0.017 0.986 ALD（ng/L）28.45±2.61 44.31±3.50**23.821 0.000 28.46±2.58 32.07±2.47 9.427 0.000 0.021 0.984 NE（μg/L）58.92±5.07 75.66±6.48**13.342 0.000 58.90±5.13 63.43±6.06 5.322 0.000 0.021 0.984

表4 2组患者手术前后营养指标比较Tab.4 Comparison of nutritional indicators between 2 groups before and after operation±s，g/L

表4 2组患者手术前后营养指标比较Tab.4 Comparison of nutritional indicators between 2 groups before and after operation±s，g/L

注：与对照组比较，**P＜0.01

组别感染组（n=43）时间手术前手术后t值 P值非感染组（n=87） 手术前手术后t值 P值2组患者术前t值P值总蛋白62.17±5.98 50.41±4.96**9.926 0.000 62.10±5.89 60.97±5.97 1.257 0.211 0.063 0.950白蛋白34.58±4.49 25.11±3.85**10.499 0.000 34.57±4.47 33.90±4.35 1.002 0.318 0.011 0.990

2.5 2组患者手术前后基质金属蛋白酶（MMP）水平比较与手术前相比，手术后2组患者MMP⁃1、MMP⁃2、MMP⁃9水平均明显升高（P＜ 0.01），且感染组显著高于非感染组（P＜0.01）。见表5。

表5 2组患者手术前后基质金属蛋白酶水平比较Tab.5 Comparison of MMP levels between the 2 groups before and after operation±s

表5 2组患者手术前后基质金属蛋白酶水平比较Tab.5 Comparison of MMP levels between the 2 groups before and after operation±s

注：与对照组比较，**P＜0.01

组别感染组（n=43）非感染组（n=87）2组患者术前时间手术前手术后t值P值手术前手术后t值P值t值P值MMP-1（ng/mL）3.02±0.27 7.91±0.33**75.205 0.000 3.01±0.26 4.22±0.35 25.885 0.000 0.204 0.839 MMP-2（μg/L）184.01±15.44 399.87±27.81**44.500 0.000 183.71±14.98 200.54±20.31 6.220 0.000 0.106 0.915 MMP-9（μg/L）298.55±27.93 473.57±31.09**27.461 0.000 296.57±28.14 329.78±25.83 8.109 0.000 0.378 0.706

3 讨论

肺部感染属于肝癌术后较为常见的一种并发症，其亦是影响患者预后较为关键的因素。据临床报道，行腹部手术后机体发生肺部感染的概率为1.5%～18.7%［6］。肺部感染的临床表现症状因人而异，并呈现多样化，患者若合并该病可表现为高热，亦能够诱发咳嗽、咳痰等症状，而此时痰液较为粘稠，排痰不畅，而加剧呼吸困难，造成其发生支气管阻塞、肺不胀等病情，甚者部分患者会出现痰液堵在喉部而导致窒息［7］。肝癌手术归属上腹部手术，患者术后可发生反应性胸腔积液，加之术后患者多为卧床静养，且伴有剧烈的伤口疼痛，可致患者免疫系统遭到损伤，进而极易发生吸入性感染或坠积性肺炎，使得其肺部感染风险明显提高［8］。以往临床较多报道的是影响肝癌术后肺部感染因素，而有关肝癌术后肺部感染对机体免疫功能和RAAS系统的影响及机制尚无报道。

由于原发性肝癌患者机体长期处于慢性消耗状态，可致患者营养不良，加之术中有创操作，极易进一步损伤其免疫系统，进而不利于其术后康复［9］。本研究结果显示，与术前相比，术后感染组患者CD3+T淋巴细胞比例、CD4+/CD8+、NK细胞比例均明显降低，且显著低于非感染组，同时与术前相比，术后感染组IgM、IgG、IgA水平均明显降低，且显著低于非感染组，且术后感染组患者总蛋白、白蛋白水平均明显降低，且显著低于非感染组。说明肝癌术后感染患者机体免疫功能及营养状态均明显处于下降状态，可能是术中有创操作、疾病本身消耗均使得免疫系统紊乱，而感染的发生进一步加剧免疫功能降低。由于肝癌术后感染患者存在营养状态不佳，免疫功能低下等现象，加之肺部肝炎，比较容易诱发心力衰竭，进而造成患者发生心肌细胞损伤、心室重构及心脏舒张功能不可逆的损伤。有学者报道，肺部感染合并心力衰竭患者其心室重构症状以及机体炎性状态非常突出，且肺部感染可明显加剧机体功能异常情况，而感染程度对心血管疾病的影响亦十分显著。目前，临床认为RAAS指标是检测心脑血管疾病的灵敏指标，其主要功能包括调节动脉压、组织灌注、细胞外液容量稳态等，可涉及Ang⁃Ⅱ、ALD、NE等指标水平变化，同时RAAS指标有助于肺部感染合并心力衰竭患者的早期诊断与评价，其相关指标水平与病情严重程度呈正相关；MMP类指标是一类对细胞基质成分具有特异降解功效的心依赖性蛋白水解酶，其可在心力衰竭左室扩大、心肌重构进展中发挥重要作用。国外研究表明［10］，肝癌患者术后肺部感染能够对机体心室重塑及应激反应产生影响，且肺部感染程度同心血管系统状态呈正相关。本研究结果显示，与术前相比，术后2组Ang⁃Ⅱ、ALD、NE水平均明显升高，且感染组显著高于非感染组，同时与术前相比，术后2组MMP⁃1、MMP⁃2、MMP⁃9水平均明显升高，且感染组显著高于非感染组，同国内相关报道研究结果相似。表明2组患者术后均存在不同程度的心力衰竭，但感染组严重程度明显高于非感染组。本研究认为，感染组出现营养状况不佳，免疫功能低下、RAAS系统以及MMP类指标水平紊乱的主要原因为：（1）由于吸痰等侵入性操作可打破机体上呼吸道正常防御机制，进而机械性的将自身外部屏障改变，导致患者丢失咳嗽或喷嚏反应，最终诱发肺炎［11］。（2）机体遭受氧疗装置、呼吸气器等器械带来的污染亦是引发肺炎的因素之一。（3）由于肝癌术中操作时间相对偏长，致机体暴露于污染环境，加之麻醉期间的插管亦能够损伤气管内正常菌群的寄生环境而促进细菌快速繁殖，导致肺炎发生［12］。此外，部分患者会出现较多的出血量，而输血和缺血再灌注损伤能够对机体免疫及呼吸系统进一步造成损伤，大大削弱机体抵抗力，诱发全身炎症反应，进而发生肺炎。（4）术后患者由于自觉疼痛感进而尽可能减少深呼吸、咳痰等动作，造成痰液淤积在呼吸道内，进而滋生大量细菌繁殖，促使肺炎发生。然而，本研究纳入肝癌术后感染患者数目较少，有关其对患者RAAS系统确切影响仍需后面更大样本量的长时间深入研究。

综上所述，肝癌术后感染可进一步影响患者免疫系统和RAAS系统，明确术后感染原因和发病机制对提高患者预后效果具有重要意义。