张冬雅 郭红军 邱海峰

郑州大学第一附属医院妇科（郑州 450052）

子宫腺肌症（adenomyosis，AM）是一类常见的妇科疾病，其主要特征为患者子宫肌层出现了异位的子宫内膜以及腺体组织，从而导致肌层组织形成异位内膜病灶［1］。患者主要临床表现为痛经以及月经量增加，流行病学调查显示，该病在40岁以上人群高发，且约70%患者具有较为明显的临床症状［2］。目前，临床上治疗AM主要分为手术治疗和保守治疗2种方式。随着社会发展及医学技术的提高，更多的女性希望在获得较好治疗效果同时保留子宫的生理功能从而选择保守治疗［3］。亮丙瑞林属于一类促性腺激素释放激素激动剂类药物（GnRH⁃α），其在治疗AM上具有较高的治疗效果，但有研究表明亮丙瑞林具有生物不稳定性，因此其用药方式往往受到一定限制，且其在人体血浆中半衰期较短，因此需要持续性用药［4］。曼月乐属于新型宫内激素缓释系统的一种，具有作用时间长，操作简便等优点，但也存在着脱落或异位等现象，从而影响治疗效果。因此，本研究探讨是否可联合2种治疗方式，综合两者优势，同时也能弥补单药治疗的缺陷，从而达到较好的治疗效果。研究表明，血清血管内皮生长因子（VEGF）及MMPs相关指标在复发AM患者中呈高表达，因此具有较高的检测意义。目前，临床上虽有研究报道GnRH⁃α联合曼月乐治疗对AM患者临床疗效的影响，但关于对患者血清VEGF及MMPs相关复发指标水平变化的研究较少。本研究通过GnRH⁃α联合曼月乐治疗AM，评价该种治疗方式对治疗效果以及血清VEGF、MMP⁃2及MMP⁃9复发相关指标的影响，旨在为临床治疗AM及探讨预后指标提供一线依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院2016年1月至2017年6月56例AM患者为研究对象，按照随机数字表分为观察组和对照组，每组各28例。对照组平均年龄（39.7±4.4）岁，平均孕次（2.4±1.3）次；观察组平均年龄（39.4±4.8）岁，平均孕次（2.4±1.2）次。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。所有患者均符合AM诊断标准［5］：（1）临床症状：①渐进性痛经；②月经周期前后某一固定时间点表现为下腹部疼痛、腰骼不适进行性加剧；③进行性加剧的周期性直肠刺激症状；④月经量异常增多，经期较正常期延长；⑤子宫均匀性增大或局限性隆起，质地硬伴压痛，且经期压痛更甚；⑥子宫峡部或有触痛性结节。（2）B超：表现为子宫增大，且肌层回声不均匀，B超结果可见条索状低回声或散在点状强回声图像。（3）上皮性卵巢癌抗原（CA125）＞35 U/mL。当患者临床症状出现①或②之一，且出现③-⑥症状之一及以上，并结合B超结果及血清CA125水平检测即可诊断为AM。

1.2 纳入排除标准纳入标准［5］：符合AM诊断标准；患者要求保留子宫，并拒绝手术；卵巢功能正常；年龄为28～45岁之间；患者及其家属知情，并签署知情同意书（以上要求同时符合纳入研究）。排除标准：处于妊娠期或哺乳期；在治疗前半年曾接受过激素治疗；对研究所用药物不耐受者；卵巢功能损伤者；合并有其他严重性疾病者。

1.3 治疗方法观察组于月经第1天皮下注射醋酸亮丙瑞林缓释微球（北京博恩特，H20093809）3.75 mg/次，每28天注射1次，连续注射3个周期，在注射第3针后，于第28天放置曼月乐（左诀诺孕酮宫内缓释系统，德国拜耳药业，J20140088）；对照组于月经干净第3天且无性生活时，放置曼月乐。两组患者在放置曼月乐后定期复查，并进行随访。

1.4 观察指标治疗前、治疗后3个月及6个月对患者子宫体积大小、月经量以及痛经程度进行评估。子宫体积大小采用彩超下测量子宫3条径线计算，计算公式为体积=0.523×长径×前后径×横径。月经量评估采用PBAC法，根据血染卫生巾面积进行分级，面积＜1/3为轻度，记1分；面积在1/3～3/5之间为中度，记5分；面积＞3/5为重度，记20分。记录每张卫生巾的评分，数量以及天数，PBAC评分越高代表月经量越多。采用VAS评估患者痛经程度，0分为无痛，10分为最痛，患者自行评分。观察两组患者在治疗后6个月脱环以及阴道不规则出血情况，并记录。月经量评估和痛经程度评估等指标测定的研究人员由专人经过培训后负责，严格质量控制［6］。治疗前以及治疗后3和6个月时采集患者外周静脉血，离心分离上清液后采用酶联免疫试剂盒（上海碧云天生物科技有限公司）对患者血清VEGF、MMP⁃2及MMP⁃9水平进行检测。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0进行统计分析，计数资料用例数和百分数表示，计量数据用平均值±标准差表示，组间比较计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者子宫体积比较结果显示，治疗前，两组子宫体积比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后6个月，观察组子宫体积平均水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 治疗前后两组患者VAS评分比较治疗前，两组患者VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3及6个月，观察组的VAS评分较对照组低（P＜0.05）。见表2。

表1 治疗前后2组患者子宫体积比较Tab.1 Comparison of the two groups′uterine volume before and after treatment±s

表1 治疗前后2组患者子宫体积比较Tab.1 Comparison of the two groups′uterine volume before and after treatment±s

注：a与治疗前比较，P＜0.05；b与对照组比较，P＜0.05

组别对照组观察组治疗前323.34±31.24 323.79±29.88治疗后3个月189.21±20.11a 173.52±14.84a治疗后6个月181.27±11.38a 168.38±12.32ab t值P值0.055 0.956 3.322 0.002 4.067＜0.001

2.3 治疗前后两组患者PBAC评分比较治疗前，两组患者PBAC评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后6个月，观察组PBAC评分显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 治疗前后两组患者复发相关指标比较治疗前，两组患者血清VEGF、MMP⁃2、MMP⁃9水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3及6个月时，两组患者血清VEGF、MMP⁃2及MMP⁃9水平均显著下降（P＜0.05），且观察组血清VEGF、MMP⁃2及MMP⁃9水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表2 治疗前后两组患者VAS评分比较Tab.2 Comparison of VAS score between two groups before and after treatment±s，分

表2 治疗前后两组患者VAS评分比较Tab.2 Comparison of VAS score between two groups before and after treatment±s，分

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别对照组观察组t值P值治疗前7.04±0.41 7.01±0.44 0.264 0.793治疗后3个月1.01±0.12a 0.78±0.11ab 7.476＜0.001治疗后6个月1.73±0.07a 1.03±0.11ab 28.409＜0.001

表3 治疗前后两组患者PBAC评分比较Tab.3 Comparison of PBAC score between two groups before and after treatment±s，分

表3 治疗前后两组患者PBAC评分比较Tab.3 Comparison of PBAC score between two groups before and after treatment±s，分

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别对照组观察组t值P值治疗前122.13±11.49 123.34±9.98 0.421 0.676治疗后3个月45.64±2.77a 44.72±2.21a 0.470 0.642治疗后6个月46.93±2.31a 43.28±2.28ab 5.951＜0.001

表4 治疗前后2组患者复发相关指标比较Tab.4 Comparison of the relapse related index between two groups before and after treatment±s

表4 治疗前后2组患者复发相关指标比较Tab.4 Comparison of the relapse related index between two groups before and after treatment±s

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别对照组观察组t值P值VEGF MMP⁃2MMP⁃9治疗前114.43±11.28 114.03±9.61 0.148 0.883治疗后3个月71.68±4.22a 55.79±5.31ab 11.603＜0.001治疗后6个月64.60±7.55a 38.50±3.95ab 12.397＜0.001治疗前76.51±4.83 75.83±4.92 0.522 0.604治疗后3个月66.23±6.29a 59.53±4.31ab 4.650＜0.001治疗后6个月59.87±2.60a 51.67±2.60ab 12.214＜0.001治疗前80.77±5.34 80.72±4.61 0.038 0.970治疗后3个月74.47±3.38a 67.13±2.66ab 9.335＜0.001治疗后6个月69.62±1.82a 61.35±1.81ab 17.049＜0.001

2.5 两组患者脱环率和阴道不规则出血率比较治疗后6个月，脱环例数两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月，对照组阴道不规则出血率为26.67%，显著高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者脱环率和阴道不规则出血率比较Tab.5 Comparison of the rate of ring⁃opening and vaginal irregular bleeding例（%）

2.5 两组患者并发症发生率比较结果显示，对照组出现头晕2例，恶心1例，腹痛1例，乳房痛2例；观察组乳房痛1例，经比较，2组并发症发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

3 讨论

曼月乐一类新型的含有左炔诺孕酮的宫内节育器，在置入患者体内后，每天可释放剂量为20 μg的左炔诺孕酮于宫腔中。其作用机制主要是通过在宫腔内维持一个较高的孕激素水平，从而抑制子宫内膜的生长，导致子宫内膜出现暂时性萎缩，进而月经量减少，降低痛经发生率。相较于传统节育器，曼月乐这种节育器直接作用于宫腔，具有更好的治疗疗效，能有效防止盆腔感染、子宫内膜异位，显著降低宫外孕发生风险。有研究表明，曼月乐也会导致患者出现不良反应，表现为初期出现阴道不规则出血以及经期延长，但随着时间的进展，这些症状一般在放置后3～6个月逐渐消失；曼月乐与其他节育器一样，在宫腔较大的子宫中极易出现位移或者脱落，从而影响治疗的效果。而AM患者往往都存在子宫增大的症状，因此，单纯通过曼月乐治疗AM时，往往存在一定比例脱环率。本研究结果显示，治疗前，两组患者子宫体积均较正常人群增大，而在治疗6个月后，单纯曼月乐治疗AM依旧存在17.86%的脱环率。亮丙瑞林属于GnRH⁃α的一种，研究发现，亮丙瑞林对促性腺激素释放激素受体具有很高的亲和力，对LH和FSH的释放具有一定的促进作用，并可短时间内促使内膜异位病灶萎缩，从而减少出血量，并缩小子宫体积，有利于节育器的固定，降低脱环率［7］。但GnRH⁃α同时也会消耗大量的垂体促性腺激素释放激素受体，导致促性腺激素的合成和释放有所下降，进而导致卵巢合成及释放激素功能有所减退，减少雌激素等的含量。因此，长时间注射GnRH⁃α类药物，可能导致女性出现经期血量减少，甚至出现类似绝经的症状，此外，还有可能增加女性骨痛、阴道不规则出血不良反应的发生风险。因此，本研究探讨通过结合2种治疗方式，以期既取得较好治疗效果，又可减轻患者不良反应发生率。研究结果显示，在治疗3、6个月后，相较于治疗前，随着治疗的深入患者子宫体积逐渐缩小，且随着治疗的观察组相较于对照组，子宫体积更小，且脱环率更低，这也提示，亮丙瑞林在缩小AM患者子宫体积中具有积极作用。而两组患者VAS评分以及PBAC评分均显著得到改善，说明2种治疗方式均可得到较好的治疗效果；而观察组相较于治疗组，治疗后6个月时，观察组以上三项指标均优于对照组（P＜0.05），说明GnRH⁃α联用曼月乐可有效改善患者痛经情况，控制AM病灶的生长，再次验证了以往研究的结果。同时，研究观察了两组脱环以及阴道不规则出血情况，治疗后6个月时，观察组阴道不规则出血率显著低于对照组（P＜0.05），其可能原因为联合治疗可维持机体低雌激素状态，抑制血管内皮因子的合成，从而抑制子宫壁充血，最终减少阴道不规则出血发生率［8］；而低雌孕激素水平还可使内膜异位病灶萎缩，缩小宫腔空间，降低脱环率的发生风险。而2组并发症发生率比较，对照组显著高于观察组，提示联合治疗安全性更高。

表6 2组患者并发症发生率比较Tab.6 Comparison of the rate of complications between two groups例

VEGF在月经周期子宫内膜血管构建过程中发挥重要生理作用，在自分泌和旁分泌的共同作用下，VEGF的含量增高，从而刺激毛细血管的增生，为异位生成的腺上皮细胞提供赖以生存的物质基础，促进异位内膜增生和侵润入盆腔和腹膜内组织，形成腹腔的异位灶。近年来，研究也发现，脱落的内膜细胞黏附于其他组织并进一步种植、生长需要细胞外基质的降解，MMPs家族在细胞外基质降解中起着关键作用。MMP⁃2是一类非糖化明胶酶，主要由成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞等细胞分泌。内异症患者中其异位内膜的间质和上皮细胞中MMP⁃2水平异常增高。而MMP⁃2在AM中的作用机制可能为异位内膜中MMP⁃2异常表达，促进异位内膜周围的基底膜及其他的细胞外基质成分被降解，从而导致子宫肌层间质细胞的连接被破坏，进而侵袭子宫肌层及病灶周围组织，使异位内膜在子宫肌层种植及生长。MMP⁃9是MMPs家族中相对分子质量最大的一种明胶酶，能降解细胞外基质中Ⅳ型及V型胶原和明胶等主要成分，进而刺激血管内皮细胞额生长，促进新生血管的形成，其还可通过与整合素的相互活化而加强细胞间的黏附作用，从而参与子宫内膜细胞的异位黏附、种植、生长的过程。因此，AM患者血清VEGF、MMP⁃2、MMP⁃9水平的关注和控制在评价疾病复发中具有重要的意义［9］。本研究中治疗后3个月及6个月时，观察组血清VEGF、MMP⁃2及MMP⁃9水平显著低于对照组（P＜0.05）。说明联合治疗可有效控制异位内膜的侵袭，防止复发。

综上所述，GnRH⁃α联合曼月乐可显著改善患者痛经情况，减少月经出血量，并降低并发症发生率，对复发相关指标的影响更为积极，疗效肯定。