冯靖，吴波，张静，李彩丽

肺部真菌感染，尤其是霉菌感染，具有以下特点：播散迅速，需药物及时干预；短期内即形成组织坏死及肺局部结构性毁损；经有效抗真菌药物控制或经患者自身免疫局限后，可迅速形成纤维及肉芽组织包裹。这些特点决定着经静脉药物干预可能因局部血运不良而难以发挥其应有作用。两性霉素B是多烯类抗真菌药，抗真菌谱广且作用较强，经静脉应用时，在胸水、腹水和滑膜腔液中药物浓度通常低于同期血药浓度的一半，支气管分泌物中药物浓度更低，常用治疗量在肺部所达到的药物浓度对真菌仅具有抑菌作用，而且毒性大，不良反应多见。但在有些情况下它又是治疗危重型深部真菌感染的唯一有效药物；该药水溶性较强，经气道黏膜吸收少而缓慢，对气道黏膜无明显刺激性。根据这诸多药理与代谢特点，两性霉素B 经支气管镜肺部局部注入具有不可替代的优势，值得临床推广。本文就两性霉素B经支气管镜肺部局部注入的理论依据和操作流程做详细说明。

1 两性霉素B的药理机制

两性霉素B（Amphotericin B）分子式为C47H73NO17，相对分子量为924.09，化学名称为［1R-（1R*，3S*，5R*，6R*，9R*，11R*，15S*，16R*，17R*，18S*，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R*，35S*，36R*，37S*）］-33-［（3-氨基-3，6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基）氧］-1，3，5，6，9，11，17，37-八羟基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧双环［33.3.1］三十九烷-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸。两性霉素B是多烯类抗真菌药，作用机制为通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞正常代谢从而抑制其生长。敏感真菌包括新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属等；部分曲霉属耐药；皮肤和毛发癣菌则大多耐药；对细菌、立克次体、病毒等无抗菌活性；经静脉应用时，常用治疗量所达到的药物浓度对真菌仅具有抑菌作用。适应证包括敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎（隐球菌及其他真菌感染）、腹腔感染（包括与透析相关者）、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。

2 两性霉素B（欧泊）药物说明书中对局部应用剂量和溶液浓度的规定

说明书规定：“局部用药，气溶吸入时成人每次5～10 mg，用灭菌注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液应用，每日吸入2～3 次”。局部（气道局部）：到达病灶的部位与形式与经支气管镜注入无差别。剂量：“每次5～10 mg，每日吸入2～3 次”，折合单日总剂量10～30 mg。浓度：“用灭菌注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液应用”，5 mg 两性霉素B 溶于2.5 mL 灭菌注射用水时正好是0.2%（W/V），那么折合25 mg两性霉素B 应溶于灭菌注射用水12.5 mL，折合50 mg 两性霉素B 应溶于灭菌注射用水25 mL；如果按照“0.3%溶液”折算该浓度为75 mg两性霉素B应溶于灭菌注射用水25 mL；该浓度应作为气道局部应用的极限浓度。

3 欧洲临床微生物学与感染病学会（ESCMID）与欧洲呼吸病学会（ERS）于2015年发布《慢性肺曲霉病诊断与治疗指南》中对局部注药剂量和溶液浓度的相关规定［1］

3.1 局部注药适应证的选择 如果手术切除不是控制复发性咯血（潜在含义：病灶与气道相通，部分溶液必然折返引流至气道）的治疗选择，那么在没有出血素质的患者中，可考虑在曲霉病灶腔内注入抗真菌药。文献［2-11］等临床报告描述了当抗真菌药物全身使用无效或不良事件不能耐受时，通过将抗真菌药物注入肺部空洞性病灶来缓解曲霉病灶，均有很好的临床效果。

3.2 局部注药方式选择 可通过支气管镜引导（常规选择，先被提及）支气管内导管注入，或经皮由胸穿针或置入曲霉病灶腔内的导管注入抗真菌药。一般地，将经皮导管置于病灶腔内，可避免反复支气管镜操作（支气管镜操作完全可选，为替代选择，也为常规选择），延长治疗时间［5］。

3.3 局部注药品种选择 可用于注入的抗真菌药包括两性霉素B（作为胶浆或溶液），唑类（咪康唑、伊曲康唑，伏立康唑等唑类药物也为可选药物），碘化钠和制霉菌素（与两性霉素B共同制成胶浆）。短期反应率为70%～100%。两性霉素B 是首选药物（50 mg 溶解于20 mL 5%葡萄糖溶液中），注药剂量取决于空洞性病灶空间容积。需通过调整患者体位避免直接渗流到支气管树中（患者术后仍应较长时间保持体位，以尽量多的将药液保留于病灶部位）。

3.4 局部注药注意事项 并发症包括咳嗽、胸痛、气胸或支气管反流，呼吸储备极差的患者尤其要注意。如效果好，注入抗真菌药物可缓解咯血和疼痛，曲霉菌痰培养转阴，曲霉菌抗体滴度降低，偶尔曲霉菌病灶消散或部分消散。

3.5 《指南》中引用文献［5］关于两性霉素B经支气管镜肺部局部注入的具体操作方案 经支气管或经皮将抗真菌药物注入病灶内，7 例患者使用两性霉素B，1 例患者使用氟康唑（FCZ），然后是两性霉素B，将两性霉素B溶解在10～20 mL的5%葡萄糖中。两性霉素B 和FCZ 的初始剂量为5～10 mg，咪康唑（MCZ）为40 mg，两性霉素B 的维持剂量为15～20 mg，FCZ 的维持剂量为10～20 mg，MCZ 的维持剂量为40 mg。对其中5 例患者，常规使用纤维支气管镜，并将药液注入到预先通过支气管造影确定的靶支气管中，均取得了很好的临床效果。

3.6 《指南》中引用文献［3］关于两性霉素B经皮肺部局部注入的具体操作方案 回顾性分析8年住院期间的曲菌病灶相关咯血（病灶与气道相通，部分溶液必然折返引流至气道）且接受两性霉素B 经皮病灶内注入的所有患者。两性霉素B经皮病灶内注入包括将导管置于曲霉病灶内，随后每天将50 mg 两性霉素B溶于20 mL 5%葡萄糖溶液中注入，持续10 d，效果很好。

4 两性霉素B经支气管镜肺部局部注入药液预配

（1）用10 mL 注射器于两性霉素B 25 mg（1 支）封装瓶内加入5 mL注射用水，震荡溶解药物。（2）用10 mL 注射器抽出该溶液1 mL（含有两性霉素B 5 mg），再以该注射器抽入5%葡萄糖溶液（不能使用生理盐水，以免形成药物结晶）3 mL，于该注射器内制备成4 mL 含有两性霉素B 5 mg 的溶液（这样每20 mL 该溶液含有两性霉素B 25 mg）。（3）于该注射器内再抽入空气6 mL，作为推进用，避免过多药液残留于支气管镜治疗孔道或注射管（如奥林巴斯支气管镜专用注射管）内。（4）重复步骤（2）（3），共制备2～5支含药注射器备用，称为预配药液。（5）用10 mL注射器抽入2%利多卡因1 mL，于该注射器内再抽入空气4 mL，作为推进用，避免过多2%利多卡因残留于支气管镜治疗孔道或注射管内。（6）重复步骤（5），共制备2～5 支含药注射器备用，称为预配局麻药。（7）预先准备10 mL 注射器5～10 支，两性霉素B 25 mg，注射用水10 mL，5%葡萄糖100 mL，2%利多卡因（5 mL/支）6支（2%利多卡因单次经支气管镜最大注入量为29 mL，过量注入可引发心血管事件）。

5 两性霉素B经支气管镜肺部局部注入操作流程

（1）常规2%利多卡因（5 mL/支，含利多卡因100 mg，使用1 支或2 支）雾化吸入局部麻醉。（2）普通支气管镜或超细支气管镜，直接目视或经引导［如虚拟内镜，外周径向超声（Radial-EBUS），透视，电磁导航（ENB）等］到达靶支气管。（3）尽量将镜身嵌入靶支气管或探入空洞性病灶内，或将注射管（如奥林巴斯支气管镜专用注射管）深入靶支气管远端，甚至直接将注射管置于空洞性病灶内。（4）注入1支预配局麻药，保留，不吸引，目的是减少两性霉素B 药液注入后的局部刺激。（5）接着再直接注入预配药液，调整体位以保留，尽量不吸引。（6）单日注入两性霉素B总量10～25 mg，对药物反应较重患者，单日注入5 mg即可（且在大多情况下5 mg即已够用），如特殊需要可增加至50 mg；如需多点注入，每靶支气管注入1～2 支预配药液，也可将两性霉素B 10～25 mg 完全注入空腔性病灶内。（7）注入后调整体位以保留药液于病灶部位，尽量不吸引；若一部分药液由于患者咳嗽或引流至大气道也尽量不要吸引；如果过多药液引流至大气道，可于大气道内少量吸引药液，总的原则是将尽量多的药液保留于病灶部位。

6 两性霉素B经支气管镜肺部局部注入注意事项

（1）经支气管镜肺部局部注药操作时间较短，患者术后仅常常咳出较多痰液，一般较少出现注药相关并发症，如出现应予对症处理。如患者出现刺激性咳嗽，可临时给予孟鲁司特与其他镇咳药。（2）患者术后仍应较长时间保持体位，以将尽量多的药液保留于病灶部位。（3）重复注药操作，每周1～3 次。（4）两性霉素B 经支气管镜肺部局部注入的药物剂量，应从当日静脉滴注剂量中扣除。（5）如患者病灶较明显，需要更多药物，注入量可增加至单日50 mg，此时药液预配过程中预配药液浓度应加倍，即应预配每支注射器有4 mL含有两性霉素B 10 mg的预配溶液。