穆道周，胡桂芳，陈雷，张彤

抑郁症患者存在雌激素水平的异常波动，雌激素的抗抑郁作用及其机制笔者之前已作相关介绍［1］。雌激素主要通过雌激素受体发挥抗抑郁作用，雌激素受体激动剂可发挥抗抑郁样作用，而雌激素受体拮抗剂则会阻断雌激素的抗抑郁作用［2］，各受体与雌激素的抗抑郁作用存在不同的相关性，其中G 蛋白偶联雌激素受体（G-protein coupled estrogen receptor，GPER）可能与雌激素的快速抗抑郁作用有关［3］。充分认识各雌激素受体在抑郁症中的不同效应对寻找治疗抑郁症的新靶点，开发快速抗抑郁药物，最大程度减少其不良反应具有重要意义。近年来国内外对雌激素受体与抑郁症相关性的报道颇多，笔者对此加以综述。

1 雌激素受体的分类与分布

1.1 雌激素受体的分类 雌激素受体主要分为核受体和膜受体，核受体主要包括雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）和雌激素受体β（estrogen receptor β，ERβ），膜受体主要指GPER［4］。其中ERα于20世纪60年代在大鼠子宫内被发现，是第一个被发现并进行最佳描述的雌激素受体，之后研究者于1996年在大鼠的前列腺内又发现了ERβ。这两种受体大部分存在于细胞核内，只有不到5%出现在胞浆中。ERα 和ERβ 主要通过调控细胞基因的表达发挥生理作用。但研究者发现雌激素还可以通过非基因途径发挥快速细胞调控作用，并且阻断ERα和ERβ 并不能阻止这种快速作用的发生，因此推断可能有雌激素膜受体的存在[4]。GPER 先前被称为GPR30（G-protein coupled receptor 30），早在20 世纪90年代末就已经被克隆出来，但是2000年才证实其与雌激素对细胞的快速调控作用有关，后因被发现为雌二醇结合受体，而于2007年被命名为G蛋白偶联雌激素受体。

除上述3 种雌激素受体之外，还存在ERα 和ERβ 的同源二聚体和异二聚体，并存在雌激素受体的变异型［5］，其中同源二聚体（ERα-ERα 或ERβ-ERβ）或异二聚体（ERα-ERβ）可存在于细胞膜上，但只是与细胞膜相关联，并未埋置于细胞膜中［6］，变异型ERα36可同时存在于细胞膜和细胞质中，既参与雌激素的基因调控作用又参与雌激素的非基因信号通路［7］，但因目前证据较少，且功能不明确，本文暂不讨论。

1.2 雌激素受体的分布 3种受体在人体中的分布各不相同［3,8］：其中ERα 主要分布在心血管系统、中枢神经系统、乳腺、子宫、卵巢（泡膜细胞）、肾、骨骼、男性生殖器官（睾丸和附睾）、前列腺（基质）、脂肪组织和肝脏；ERβ则主要分布在中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、前列腺（上皮）、膀胱、卵巢（颗粒细胞）、胃肠道、脂肪组织，肾和肺；而GPER 主要分布在细胞膜、内质网、高尔基复合体。无论在雌性还是雄性大鼠中，GPER 都广泛分布在中枢和外周神经系统，并且在不同区域可以进行不同的自我调控，这种调控由于GPER与不同脑区认知功能的相关性而变得越来越重要。

2 不同雌激素受体在抑郁症中的作用

2.1 ERα 在抑郁症中的作用 雌激素可直接通过脑区的雌激素受体影响脑功能，在抑郁症中发挥重要作用，其可提高神经突触中5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质的浓度，影响它们的释放和再摄取。研究发现，老年雌性小鼠服用雌激素后表现出更明显的抗焦虑和抗抑郁作用［8］。ER 基因的表达变化可调节雌激素的信号转导，并因此影响机体对抑郁症的易感性，有研究表明ERα-Xbal 的G等位基因可使女性罹患重症抑郁的风险增加1.6倍［9］。氯胺酮具有快速抗抑郁效应，研究表明雌激素和氯胺酮或者和氯胺酮的活性代谢产物在诱导α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体亚基的表达方面具有协同效应，与此同时，ERα的表达也显著上调，这种对AMPA受体的诱导效应在ERα 被敲除后消失；［3H］-氯胺酮可直接与ERα 结合，此外，氯胺酮及其活性代谢产物对ERα 有相似的亲和力［10］。另有研究发现，压力适应的大鼠伏隔核细胞胞核ERα水平增加，但是在胞浆没有显著的变化，而且，胞核ERα 的表达与社会互动呈正相关，提示ERα 与适应性行为的直接相关性［11］。ERα基因rs2234693和rs9340799的多态性与表达愤怒情绪、女性的情景记忆以及女性的抑郁焦虑有关，另一个基因由外显子1上游的双核苷酸TA组成，其重复率与女性产后抑郁有关［12］。同时，ERα基因rs9340799 多态性可能与抑郁症的其他潜在因素相互作用影响抑郁症的发展和转归［13］。另外，在被杀虫剂污染的环境中工作的人会经常出现抑郁症状，动物实验也表明，小鼠胎儿时期暴露于杀虫剂p，p′-DDT，则出生后1 个月可表现出抑郁样行为，并且大脑ERα mRNA 水平较未暴露小鼠增加3 倍，ERα 蛋白水平却下降了25%～42%［14］。ERα 基因rs2234693 的T 等位基因可能与慢性重症抑郁的发病率升高有关，TT基因型者与CC基因型者相比较，罹患抑郁症的风险明显升高，TT基因型的人群若绝经后使用雌激素，罹患抑郁症的概率明显高于未使用雌激素者［15］，提示雌激素对抑郁症的作用可能与患者所携带的ERα 基因rs2234693 的等位基因不同有关。ghrelin 具有抗抑郁样效应，雌激素可通过雌激素受体影响ghrelin的水平，其中ERα效应更强［2］。

2.2 ERβ在抑郁症中的作用 研究发现，卵巢切除可诱导大鼠抑郁样行为，向卵巢切除大鼠内侧杏仁核的两侧植入雌二醇微丸可显著减少大鼠抑郁样行为，这种作用可能是通过激活ERβ 实现的，因为ERβ 激动剂同样可逆转卵巢切除大鼠的抑郁样行为［16］。社交受损是抑郁症的重要特点之一，目前已知前额叶皮质对社会行为起重要调节作用，而社交受损的细胞机制并不清楚，细胞应激及随之发生的内质网的适应性反应可能是其病理机制之一。衣霉素（tunicamycin）可诱导社会行为缺陷，导致雄性小鼠前额叶皮质ERβ蛋白表达水平下降，而给予ERβ激动剂可减轻内质网应激所诱导的社会行为缺陷［17］。长期孤立可模拟大鼠抑郁状态，在导致大鼠行为异常的同时，可减少线粒体ERβ 数量，增加磷酸化ERβ（pERβ）的含量，抗抑郁药氟西汀在改善大鼠抑郁样行为的同时，可逆转这种变化，且以上的现象在雌性和雄性大鼠中均可观察到［18］。ERβ基因敲除小鼠脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平显著下降，且这种改变具有脑区特异性，研究者观察到，ERβ基因敲除小鼠海马区BDNF 蛋白表达可减少40%，以上研究结果表明，绝经期雌激素平衡的紊乱可导致BDNF-5HT2A信号通路的失调，减弱突触的可塑性，使大脑易于出现抑郁状态，及时使用ERβ调节剂进行干预可降低这种易感性［19］。动物研究表明，雌性大鼠和小鼠脑中的ERβ可促进神经生发，调节机体对应激产生的神经内分泌改变，对缺血和炎症产生神经保护作用，减少抑郁样行为，ERβ可能成为治疗绝经期抑郁的新靶点［20］。卵巢切除可诱导大鼠抑郁样行为，这种改变可被17β-雌二醇或ERβ 激动剂逆转，雌激素对大鼠抑郁样行为的调节具有ERβ 依赖性［21］。基因、环境因素及其之间的相互作用都是抑郁症的致病因素，对中国汉族绝经期女性的观察发现，ERβ 基因rs1256049 和rs4986938 中的A+等位基因与负性生活事件如严重疾病、失业、经济危机、住房困难等密切相关，有该等位基因的个体更容易患抑郁症［22］。特异性ERβ 激动剂可改善卵巢切除合并糖尿病大鼠的记忆功能障碍和抑郁样行为，并可以避免非选择性ER激动剂的女性化不良反应［23］。

2.3 GPER 在抑郁症中的作用 GPER 广泛分布在大鼠中枢和周围神经系统，包括海马、下丘脑、中脑和脊髓等［4］，选择性GPER激动剂G-1在小鼠抑郁模型中可发挥类似17β-雌二醇的抗抑郁作用，这种作用可被选择性GPER拮抗剂G15抑制［24］。抑郁症患者存在神经退行性病变，胆碱能系统对抑郁症患者的神经元功能具有调节作用，对神经元细胞胆碱能活性的调节可能成为治疗抑郁症的新靶点，Genistein 是大豆异黄酮的主要成分，被称为植物雌激素，其可以通过GPER诱导P12细胞乙酰胆碱酯酶（AchE）的表达，这种作用可被G15 阻断，提示雌激素或大豆异黄酮可能通过激活GPER增强大脑的胆碱能功能，从而治疗神经退行性疾病如抑郁症［25］。另外，抑郁症患者存在儿茶酚胺的缺乏，大豆异黄酮具有一定的抗抑郁作用，低剂量的大豆异黄酮可通过雌激素膜受体促进儿茶酚胺的合成［26］。慢性抑郁模型大鼠血清和海马BDNF 水平下降，经电针治疗后升高［27］，而激活GPER可快速促进神经元的BDNF释放［28］，提示GPER 的激活可能发挥抗抑郁作用。5-羟色胺1A受体（5-HT1AR）水平的异常与抑郁症相关，选择性5-HT 再摄取类抗抑郁药（SSRIs）可使下丘脑室旁核5-HT1AR 去敏感化，这种效应与个体对抗抑郁药的反应有关；同时雌二醇可发挥部分类似效应，并可与SSRIs协同产生更完全且快速的效应，在此过程中GPER是必须的；此外，中枢和外周给予GPER 激动剂G1 也可发挥类似效应，提示GPER 可成为治疗抑郁症的新靶点［29］。另有研究发现，卵巢切除后雌性大鼠雌激素水平和海马GPER表达显著下降，抑郁样行为增加，经GPER激动剂G1治疗后，抑郁样行为可显著减轻，且抑郁大鼠海马区GPER的减少得到逆转，此外，治疗后血清总抗氧化能力及超氧化物歧化酶水平升高，提示GPER 可能成为治疗雌激素缺乏相关情感障碍的潜在靶点［30］。

3 小结

不同的雌激素受体在抑郁症中可产生不同的变化，这种变化与抑郁样行为有关，并在抑郁症的治疗中发挥不同的效应。对雌激素受体敲除伴抑郁动物模型的研究可进一步明确不同的雌激素受体在抑郁症中发挥的作用。ERα可能与氯胺酮的快速抗抑郁作用有关，特异性ERβ激动剂在改善抑郁症状的同时，可能避免非选择性雌激素受体激动剂的女性化不良反应，GPER 有可能成为快速治疗抑郁症的新靶点。