汪东，王玲，华夏△

干眼（dry eye）是指以泪膜稳态失衡为主要特征，并伴有眼部不适症状的眼表疾病，泪膜不稳定、泪液渗透压升高、眼表炎症反应和损伤以及神经功能异常是其主要病生理机制［1］。2013年我国干眼临床诊疗专家共识提出根据泪膜的结构及动力学改变进行干眼的病因学分类，即将干眼分为水液缺乏型、蒸发过强型、黏蛋白缺乏型、泪液动力学异常型和混合 型［2］。 甲 状 腺 相 关 眼 病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）又称为Graves'眼病（Graves'ophthalmopathy，GO），属于一种器官特异性自身免疫性疾病，是成人最常见的眼眶疾病。上述各种病因造成的干眼均可发生于TAO 患者，临床上往往表现为视物模糊、视疲劳、眼痛、眼红及不同程度的异物感。研究发现约65.8%～73.7%的TAO 患者合并干眼症状［3］。目前TAO合并干眼的发病机制尚不明确，本文主要从眼部的解剖结构、炎症免疫、激素水平和TAO治疗方案4个方面总结TAO与干眼的可能发病机制。

1 解剖因素

健康人眼球突出度、睑裂大小及眼球活动度处在正常范围，维持泪液生成与蒸发的动态平衡。TAO 导致的眼部解剖异常通常会使眼球突出、眼睑回缩、睑裂闭合不全、眼外肌麻痹，从而导致眼表暴露面积增加、暴露时间延长，常继发暴露性角膜炎，瞬目减少导致泪液蒸发过强，泪膜不稳定导致蒸发过强性干眼［4］，高渗泪液进一步导致眼表炎症反应，损伤眼表细胞和结膜上皮杯状细胞，使泪液生成不足、泪膜稳定性进一步破坏，导致泪液生成不足型干眼［5］。

2 自身免疫因素

目前认为，眼眶组织与甲状腺之间存在着多种自身交叉抗原，如促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）、甲状腺素受体和胰岛素样生长因子-1 受体（insulin-like growth factor I receptor，IGF-1R）［6］，抗原一方面通过与循环中的抗体相结合，介导眼眶组织的自身免疫性炎症反应，从而刺激TSHR促进透明质酸分泌，眶周脂肪增生，导致突眼相关性干眼；同时促进IGF-1R 分泌增加，进而导致趋化因子、白细胞介素（IL）的产生和透明质酸的合成，激活T细胞的表达和分泌、促进淋巴细胞进入眶内和眼表组织来介导炎症反应［7］，另一方面TAO 患者体内的很多自身抗原还可以直接与抗体结合导致干眼的发生，在生理情况下泪腺腺泡细胞表达TSHR，在TAO发病过程中，泪腺作为直接靶组织与自身抗体结合，导致泪腺受损，泪液生成受阻，继而发生水液缺乏性干眼［4］。Tirakunwichcha等［8］发现自身免疫性甲状腺疾病患者在眼表疾病指数量表（ocular surface disease index，OSDI）评分、泪膜破裂时间（tear break-up time，TBUT）、泪液分泌试验、眼表染色方面均高于正常组，与是否合并突眼无明显关联。Wang等［9］发现TAO患者可并发眼睑炎，引起瞬目减少、睑板腺脱落，导致蒸发过强性干眼，提示在眼表暴露增加之前，炎症反应可能是TAO 患者干眼发生的一种因素，同时研究显示TAO 患者泪液中炎症因子IL-13、IL-6和IL-8表达明显升高，且与TAO 临床活动度评分（clinical activity score，CAS）呈正相关［10］。这进一步证实了炎症介质在TAO 合并干眼发生中的作用。

3 激素水平

3.1 甲状腺激素（thyroid hormone，TH） 干眼的发生可能与TH 直接相关，干眼相关症状在TAO 早期即可发生，甚至早于眼球突出和眼睑回缩的出现，提示TH可能是TAO合并干眼的另一影响因素［10］。在甲状腺功能减低的大鼠模型中，TH水平降低将导致泪腺上甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）表达增多，提示泪腺是TH的靶器官［11］。目前研究发现自身免疫性甲状腺疾病患者泪液中TH 水平增高，影响角膜曲率，发生圆锥角膜，导致泪膜稳定性下降，而进一步研究证实这与甲状腺功能无关，而是泪腺直接合成了甲状腺素参与了这一发病过程，这也解释了甲状腺功能低下患者发生干眼可能的潜在机制［12］。

3.2 性激素 Gharib 等［13］发现 TAO 患者中女性患者干眼发病率显著高于男性，这提示性激素可能是TAO 合并干眼机制的另一影响因素。Peck 等［14］发现雌激素和雄激素能够影响泪膜3层结构：脂质层、水层、黏蛋白层的生成。同时研究表明睑板腺上存在有性激素受体，与该受体结合可促进脂质生成，进而防止泪液蒸发过强，雄激素与其受体结合可促进腺体脂质的合成和分泌，而雌激素实际上却导致脂质生成减少，提示雌激素水平升高可能是干眼的危险因素［15］。

4 TAO治疗所致干眼

临床上TAO 按严重程度可分为轻度、中度和重度，按所处时期可分为静止期和活动期。根据不同严重程度和时期，TAO 的治疗手段也有所不同：（1）药物治疗轻度至中度静止期甲状腺功能亢进。（2）免疫抑制剂治疗中度至重度活动期TAO 患者。（3）手术治疗重度静止期TAO 患者，包括眼睑手术、眼眶减压术和眼肌手术三大类，分别针对眼睑退缩、眼球突出和眼球运动障碍（斜视）。（4）眼眶放射治疗中度至重度急性活动期TAO 患者［16］，具体阐述为以下6种方案，而研究表明这些治疗方案均与干眼的发生与转归密切相关［16-17］。

4.1131I 治疗 针对甲亢原发病，131I 治疗能够特异性破坏甲状腺细胞，而不损害周围组织，安全有效，治愈率高，目前已成为国外治疗甲状腺功能亢进患者的首选方法，而我国主要依赖于抗甲状腺药物治疗轻、中度甲状腺功能亢进，主要由于大部分甲亢患者不能接受治疗后可能会发生不同程度的甲状腺功能减退（甲减）［18］。研究表明131I 治疗后甲减是TAO加重或新发生TAO 的危险因素之一［19］。Koca 等［20］发现，甲状腺功能亢进患者接受131I 治疗后6 个月，出现Schirmer 试验和 TBUT 降低、OSDI评分升高、泪腺细胞的形态和大小均发生改变，并指出即使是低剂量的131I 治疗，也有可能会导致泪腺受损，进而导致干眼的发生。Aydogan等［21］发现TAO患者接受131I治疗后，泪液中黏蛋白和水分的产生和分泌减少，这提示放射性碘治疗不仅会损伤泪腺也可能会导致结膜上皮细胞受损，进而加重干眼相应的症状和体征。

4.2 免疫抑制剂治疗 免疫抑制剂治疗是中度到重度活动性TAO 患者的首选治疗方法。研究表明，与糖皮质激素常规口服治疗相比，短期大剂量的糖皮质激素静脉冲击疗法改善TAO 患者眼部症状效果显著，远期不良事件的发生率更低［16］。研究发现TAO 患者接受糖皮质激素静脉治疗2 个月后，眼球突出度、CAS、睑裂高度明显下降，TBUT 延长，干眼的症状明显得到改善，其机制可能与抑制眼表和泪腺的炎症有关［17］。但在动物实验中，皮质类固醇激素对泪腺的影响是剂量依赖型的，高浓度糖皮质激素可能会促进炎症的发生，影响泪腺的功能［7］。因此免疫抑制剂对人干眼的治疗作用仍需进一步研究。Gurdal等［22］发现其他免疫抑制剂如环孢素A也能控制眼表炎症反应，减少炎症反应介导的眼表损伤，改善TAO患者严重的干眼症状。

4.3 眼眶减压术 眼眶减压术通过去除眼眶骨壁及少量眶内脂肪，达到扩大眶腔，缓解眶内压力，减少视神经压迫和改善眼球突出的目的，是稳定期中重度 TAO 患者主要的治疗方法［23］。TAO 患者由于炎症反应导致眶内脂肪组织增生，往往表现为眼球突出、上睑回缩、暴露性角膜炎等，导致眼表暴露面积增加，泪液蒸发过强，这些均与干眼的发生有关［24］。Doumit 等［25］研究发现眼眶减压术能明显改善TAO 患者的眼球突出、眼部不适症状，所有患者术前均有不同程度的干眼症状，92%的患者术后可停止使用人工泪液，分析其机制可能与眼表暴露面积减少，炎症反应减轻，眼表细胞和结膜上皮细胞损伤修复，泪液生成增多有关。

4.4 眼睑退缩矫正术 眼睑退缩主要表现为睑裂增大、闭合不全，患者可因眼睑闭合不全、眨眼频次减少而引起眼干、眼部不适感。手术是治疗静止期眼睑退缩最有效的方法。眼睑退缩的手术治疗方案包括经皮提上睑肌延长术和经结膜Muller 肌切除术，而根据眼睑与结膜解剖结构可知，术中都有可能损伤主副泪腺、泪腺导管、结膜杯状细胞，从而影响泪液的生成和分泌，导致患者术后出现严重的干眼症状［25］。而 Diakonis 等［26］研究发现 Muller 肌切除术并不会增加干眼发生的风险，甚至可以改善术前因眼睑闭合不全引起的干眼症状，这主要与切除Muller 肌的数量有关。因此，眼睑退缩矫正术与干眼发生与转归的机制仍需进一步探讨。

4.5 斜视矫正术 Tallstedt 等［27］发现 74.4% 的 TAO患者伴有眼外肌受累，下直肌最常受累，其次是上直肌和内直肌，外直肌很少受累，当眼外肌纤维化时，患者往往表现为眼球运动受限、复视等症状，严重影响患者的生活质量，稳定期实施斜视矫正术有利于改善症状。另有研究发现斜视矫正术后可能会发生不同程度的干眼，这主要与手术切口及累及肌肉数目有关：即切口邻近结膜穹窿处、术中肌肉数量越少，对泪膜稳定性影响越小，有利于减少患者发生严重干眼症状［28］。

4.6 眼眶放射治疗 眼眶放射治疗主要采用直线加速器或Co阻止眶内淋巴细胞增殖发挥抗炎作用，联合免疫抑制剂治疗，能明显改善中度至重度或进展迅速的活动期TAO 患者眼部症状［29］。研究发现眼眶放射治疗能明显改善TAO 患者的眼球突出程度和复视现象，但对患者长期随访发现，放射治疗增加了TAO患者干眼的发生风险，并指出干眼的发生率和缓解程度均与放射剂量呈正相关，这可能是放射治疗时造成泪腺结构破坏、分泌功能受损所致［30］。

总之，以上方案既有治疗干眼的正向作用，又存在着加重干眼发病的风险，但TAO 治疗期间是否需要辅以一定量的人工泪液保护眼表仍需进一步研究。

5 小结

目前研究已表明，在TAO 发展和转归过程中，眼表暴露因素、自身免疫介导的炎症反应、激素水平及TAO 的治疗都会参与到干眼的发病机制上来，但具体机制仍需要进一步研究。如在早期尚未发生突眼的患者，可能存在泪液渗透压增高、TAO眼表免疫炎症损伤、睑板腺功能障碍等因素，这些因素使得TAO 患者在发展出典型的突眼等症状前，可能就已经存在干眼，临床医师应提高对TAO 患者干眼的重视，实施有效的个体化治疗方案，防止干眼症状的加重及其造成的眼表损害。