刘 清

（昆明医科大学， 云南 昆明 650500）

毒品已经成为影响经济发展、 公共卫生、 社会治安的重大社会问题， 我国吸毒人数近年来呈增加态势。 中国国家禁毒委员会办公室发布的《2017 中国禁毒报告》 指出，截至2016 年底， 现有吸毒人员250.5 万名， 其中新发现吸毒人员44.5 万名， 而且吸毒人员低龄化特征明显。

戒毒工作不仅是禁毒的重要一环， 也是难度最大、 效果最难巩固的环节， 高复吸率使戒毒者往往陷入“吸毒-戒毒-复吸-再戒” 的恶性循环， 成为防治的一个难点。 目前，国家大力推进社区戒毒和社区康复工作， 虽然它已然是一个医学、 心理学、 社会学相互联系， 融药物治疗、 心理行为干预于一体的综合戒毒体系， 但药物戒毒仍是其核心，常用药物有阿片受体激动剂／拮抗剂、 非阿片受体激动剂、中药， 其中中药具有多靶点、 无成瘾性等特点而备受关注。

济泰片是清代名医杨际泰在道光、 同治年间独创的戒断鸦片毒瘾秘方， 由延胡索（制）、 丹参、 当归、 川芎、桃仁（炒）、 红花、 珍珠粉、 附子（制）、 肉桂、 人参、 干姜、 木香、 豆蔻、 沉香、 洋金花组成， 不含依赖性物质和任何麻醉剂， 适用于吸食或注射海洛因、 鸦片、 吗啡、 杜冷丁、 盐酸二氢埃托菲、 美沙酮等阿片类毒品成瘾者的临床脱毒治疗， 同时对大麻、 冰毒、 可卡因、 精神药品依赖者的临床脱瘾也有一定疗效， 已于1999 年获得国家食品药品监督管理局（SFDA） 批准上市 （批准文号国药准字Z20044197）， 并且已列入公安部戒毒药品目录。 本文就济泰片的临床前毒理药理研究和临床研究进行综述， 突出其优点的同时指出不足， 以期为该药物深入研究及全面应用提供参考。

1 临床前毒理药理研究

中医认为， 长期吸食毒品会损耗人体气血， 导致阴阳失衡、 脏腑功能失调、 心神异常、 痰迷心窍而上瘾。 济泰片中延胡索（制）、 丹参、 当归、 桃仁（炒）、 川芎、 红花活血行气、 止痛祛瘀， 附子（制）、 肉桂、 豆蔻、 干姜、人参健脾补气、 温阳散寒， 辅以木香和沉香行气， 珍珠粉清心安神[1］。 济泰片入血后， 代谢产物人参皂苷、 生物碱、酚酸等均有抑制戒断症状的活性[2-3］。

1.1 毒理学 杨琛懋等[4］采用单次大剂量给药法进行济泰片小鼠急性毒性试验， 未发现明显毒性， 小鼠最大耐受剂量≥8.0 g 生药／kg。 然后， 又进行了长期毒性试验， 以去离子水为对照， 剂量0.98、 4.9、 9.8 g 生药／kg （分别相当于 临 床 剂 量 的4、 20、 40 倍）， 以 最 大 可 给 药 容 积0.75 mL／100 g灌胃给药， 每周6 次， 共6 个月， 恢复期2个月， 每周检测体质量和摄食情况， 于给药3、 6 个月和停药2 个月进行血液、 生化、 尿液、 大体病理、 组织病理学检查， 未发现与给药有关的血液和生化指标改变， 以及明显靶器官毒性损伤， 表明采用最大剂量喂养大鼠半年也无长期毒性。 另外， 试验中观察到大鼠体质量增长受到一定抑制， 猜测可能与药物本身毒性无关， 而与每日大容量给药有关， 同时还进行了吗啡依赖模型小鼠初步探究， 发现济泰片不具生理依赖性。

另一项以大鼠为研究对象的药物依赖性试验指出， 济泰片无生理依赖性[5］。

1.2 脱毒疗效 陆苏南等[5］采用吗啡依赖大鼠催促戒断、自然戒断和吗啡依赖性猴自然戒断3 种模型进行研究， 发现济泰片控制吗啡依赖动物戒断症状的疗效肯定， 而且作用与可乐定相当。 陈中国等[6］建立海洛因诱导大鼠模型，发现济泰片低剂量组（2.16 g／kg） 大鼠自身给药次数在第7～12 天时与生理盐水组比较已有降低趋势， 当剂量增至3.6 g／kg 时大鼠自身给药次数和海洛因摄取总量显著降低，表明济泰片可显著抑制海洛因诱导的大鼠觅药行为， 而且具有剂量依赖性。 对小鼠吗啡条件性位置偏爱模型（CPP）研究显示， 4.3 g／kg 济泰片连续灌胃给药3 d 时可抑制吗啡诱导的小鼠CPP 点燃重建， 表明它能抑制吗啡诱导小鼠CPP 复吸行为。 王峻等[7］采用连续递增给药法建立吗啡依赖小鼠模型， 发现小鼠跳跃次数随济泰片剂量增加而减少（P＜0.01）， 表明济泰片能抑制吗啡躯体依赖小鼠戒断症状， 而且随剂量增加抑制作用越明显， 同时采用小鼠醋酸扭体法、 小鼠热板法还观察到济泰片还具有明显镇痛作用。

1.3 对免疫系统的影响 吸毒引发的最严重常见的并发症之一是免疫功能损害， 阿片类物质通过直接或间接作用影响机体非特异性、 特异性免疫， 导致依赖者免疫功能降低[8-9］。 王宇华等[10］建立吗啡依赖小鼠模型， 以济泰片0.15、 0.3、 0.6 g 原粉／kg 剂量从造模第1 天开始伴随给药， 连续14 d， 同时建立未成瘾动物为生理盐水组， 末次给药后称定小鼠胸腺、 脾脏质量， 进行碳粒廓清实验， 发现吗啡损伤组小鼠胸腺指数、 脾脏指数、 碳粒廓清指数、吞噬指数均显著低于生理盐水组（P＜0.01）， 其中0.3、0.6 g 原粉／kg 组显著升高吗啡损伤小鼠碳粒廓清指数、 吞噬指数（P＜0.05， P＜0.01）、 耳肿胀度（P＜0.01）， 并显著抑制免疫器官的萎缩， 表明持续皮下注射吗啡引起显著的胸腺和脾脏的萎缩， 抑制小鼠单核-巨噬细胞吞噬功能，导致机体非特异性免疫功能下降， 而济泰片能削弱该损伤，显著增强小鼠非特异性免疫功能。

同时，测定小鼠血清溶血素水平， 采用二硝基氟苯诱导小鼠耳迟发性变态反应， 发现吗啡损伤组动物半数溶血值（HC50）、 耳肿胀度均显著低于生理盐水组（P＜0.01），0.3、0.6 g 原粉／kg 组显著升高HC50和耳肿胀度（P ＜0.01）， 表明持续皮下注射吗啡可显著抑制动物体液免疫和细胞免疫功能， 也就是损伤机体的特异性免疫， 而济泰片能显著增强吗啡损伤小鼠的特异性免疫功能。

1.4 药物相互作用 在人肝微粒体中加入1.5 ～150 mg／L济泰片， 再加入美沙酮进行共孵育， 以酮康唑、 奎尼丁为阳性对照， 以美沙酮代谢产物乙二胺二甲基次磷酸（EDDP） 的生成速率反映美沙酮代谢活性， 发现阳性对照能显著抑制美沙酮代谢， 而济泰片未见明显作用， 由于其质量浓度范围能涵盖体内可能达到最大浓度， 故推测在人体内也不会对美沙酮产生抑制作用。

然后， Beagle 犬每天灌胃给予济泰片1 次， 设置0.187 5、 0.625、 1.875 g／kg 剂量组， 36 周后制备犬肝微粒体， 加入美沙酮进行共孵育， 检测EDDP 生成速率， 计算美沙酮去甲基化反应速率、 个体动物代谢能力、 单位体质量代谢能力， 由此评价其去甲基化代谢的反应活性。 结果显示， 济泰片剂量为1.875 g／kg （相当于临床最大人用剂量30 倍） 时， 美沙酮去甲基化反应的反应速率、 代谢能力、 单位体质量代谢能力均显著高于正常对照组， 表明它能诱导Beagle 犬肝中美沙酮去甲基化反应， 但是否会发生具有临床意义的诱导作用有待进一步研究； 为0.187 5 g／kg（相当于临床最大人用剂量的3 倍） 时， 未发现对美沙酮去甲基化代谢反应产生诱导性作用。 由此认为， 临床按照说明书服用不会发生美沙酮去甲基化代谢相关的药物相互作用， 长期服用济泰片也不会降低美沙酮药效[11］。

2 临床研究

戒毒包括脱毒、 康复、 回归社会3 个阶段， 其中脱毒阶段以美沙酮为代表的阿片受体激动剂对心瘾有效， 但其本身具有成瘾性， 在戒毒中形成“脱毒易、 戒断难” 的瓶颈； 纳洛酮为代表的阿片受体拮抗剂、 洛非西定等为代表的非阿片受体激动剂自身不成瘾， 但对心瘾无效； 济泰片戒毒无成瘾性， 增强免疫力效果突出， 与西药联用时脱毒疗效更好， 有望打破后者无法彻底戒毒的局面。

2.1 脱毒疗效 栾小敏等[12］对40 例海洛因依赖者使用济泰片进行脱毒治疗， 有效率达100%， 停止治疗后无戒断症状出现， 尿液微量吗啡检测全部阴性。 张焕松等[13］用济泰片治疗90 例海洛因依赖者， 服药后1 周戒断症状基本消失， 10 d 达到康复， 尿液微量吗啡检测均为阴性。

徐国柱等[14］采用多中心随机双盲双模拟对照试验， 入组413 例， 其中济泰片组310 例， 对照组103 例（盐酸洛非西定63 例， 安慰剂40 例）， 服药10 d 后与安慰剂比较，济泰片、 盐酸洛非西定均能显著控制戒断症状（P＜0.01），而且两者疗效相当（P＞0.05）。 涂前雄等[15］对济泰胶囊（济泰片另外1 种剂型） 进行研究， 入组97 例， 按双盲对照设计随机分为济泰组（48 例） 和洛非西定组（49 例），观察10 d， 发现济泰胶囊能控制阿片类物质依赖戒断症状，疗效与洛非西定相当， 其副作用也与后者相似， 但对心血管系统的副作用在治疗前4 d 明显减轻。

熊建国等[16］研究济泰片联合洛非西定（30 例） 对比小剂量美沙酮（30 例） 对海洛因依赖者的脱毒疗效， 发现联合用药控制戒断症状的临床疗效与美沙酮相似， 而且可减少济泰片用量， 然后对1997 年6 月至1998 年6 月收治的240 例海洛因依赖者随机分为济泰片组、 曲马多组、 济泰片联合曲马多组各80 例， 发现联合用药治疗海洛因依赖戒断症状有效率达98%， 优于单用2 种药物[17］。 董仲莲等[18］观察济泰片、 氯硝西泮、 曲马朵联合对100 例海洛因依赖者的临床脱毒疗效， 发现显效66 例（66%）， 有效30例（30%）， 无效4 例（4%）， 总有效率达96%。

然而， 汤翠青等[19］报道单用济泰片或联合丁丙诺啡含片对海洛因依赖者轻度戒断综合征的急性脱毒治疗效果不理想， 他们将收治的150 例患者随机分为济泰片组、 济泰片＋丁丙诺啡组、 安慰剂组（济泰模拟片＋丁丙诺啡模拟片）， 每组50 例， 发现治疗10 d 后3 组受试者急性戒断症状总分相近， 无显著性差异（P＞0.05）， 随着治疗进行， 3组急性戒断症状总分的减分率逐渐升高， 急性戒断症状评分、 戒断症状中医总分、 焦虑量表评分逐渐降低， 组间无显著性差异（P＞0.05）。 主要原因可能是该研究仅纳入轻度海洛因依赖者， 急性戒断综合征较轻， 故不排除济泰片在海洛因依赖者中、 重度戒断综合征治疗中的有效性。

以上研究结果总体上肯定了济泰片脱毒疗效， 它能有效控制戒断症状， 脱毒治疗有效率高， 与西药联用时效果明显优于单用2 种药物。

2.2 稽延性戒断症状 稽延性戒断症状是引起复吸的主要原因之一， 是指依赖者在急性戒断综合征消退之后， 仍有乏力、 失眠、 厌食、 怕冷、 易激惹、 情绪恶劣等各种不适，持续可达数月甚至1～2 年[20］。 李子红等[21］观察海洛因依赖戒毒者在停用美沙酮后给予济泰片治疗5 d 的疗效， 入组30 例， 并设置30 例对照组仅作对症治疗， 发现济泰片组在控制全身难受、 肌肉关节痛、 四肢不适、 烦躁不安、心慌、 早醒、 入睡困难等稽延性戒断症状方面明显优于对照组， 表明美沙酮脱毒后序贯加用该药物可以有效控制海洛因依赖者上述症状。

汤翠青等[19］纳入100 例海洛因轻度依赖急性脱毒后进入巩固康复期的受试者， 随机分为济泰片组、 安慰剂（济泰模拟片） 组各50 例， 进行24 周治疗， 发现2 组受试者稽延性戒断症状总分减分率随治疗进程逐周递增， 而稽延性戒断症状评分、 焦虑及抑郁量表评分、 心理渴求程度评分均逐周递减， 2 组无显著性差异（P＞0.05）， 但与安慰剂组比较， 第8 周济泰片组心理渴求程度评分显著降低（P＜0.05）， 表明济泰片用于海洛因依赖者稽延性戒断综合征的巩固康复治疗缺乏有效性， 但较安慰剂能更早消退稽延期患者对毒品的渴求心理。

上述2 个研究结果不同的原因可能是前一研究观察时间太短（5 d）， 而稽延性戒断症状持续时间达数月以上，并且未采用随机分组， 对照组也未采用类似中成药空白对照（后一研究采用济泰模拟片）； 后一研究中受试者都是海洛因轻度依赖者， 故不排除济泰片在海洛因依赖者中、重度稽延性戒断综合征治疗中的有效性， 而且研究样本量偏小， 尚需扩大验证。

2.3 防复吸 复吸是戒毒工作中面临的一大难题。 汤翠青等[19］发现， 济泰片较安慰剂能更早地消退稽延期患者对毒品的渴求心理， 对预防复吸有一定作用。 Hao 等[22］纳入386 例社区戒毒康复者， 分为济泰片组206 例、 美沙酮组180 例， 于第8、 26、 52 周收集随访资料， 发现济泰片组复吸率分别为3.88%、 6.31%、 11.17%， 美沙酮组分别为1.11%、 2.78%、 7.78%， 差异无统计学意义 （log-rank test， P=0.188）， 提示两者1 年内预防复吸作用相似。 Chao等[23］筛选出合格的社区戒毒康复者共554 例， 分为4 组，第1 组130 例， 每天服用美沙酮60 mL， 同时合并实施心理咨询和社会支持干预； 第2 组50 例， 每天服用美沙酮60 mL以上， 同时合并实施心理咨询和社会支持干预； 第3组206 例， 每天服用济泰片， 同时合并实施心理咨询和社会支持干预； 第4 组168 例， 每天服用济泰片， 同时合并社会支持干预， 结果2 年随访后4 组复吸率分别为13.8%、20.0%、 23.3%、 24.4%， 差异无统计学意义（χ2=5.889，P=0.117）， 表明在提供心理干预和社会支持的前提下， 济泰片在社区戒毒康复治疗中预防复吸的效果与美沙酮相当。

2.4 对免疫系统的影响 李潇潇等[24］采用随机、 双盲、安慰剂平行对照试验探讨阿片类物质依赖者戒断期间免疫功能的变化和济泰片的影响， 受试者分别给予济泰片、 济泰片联合丁丙诺啡、 安慰剂治疗， 于戒断前、 戒断后第14天检测血清中免疫球蛋白、 T 细胞亚群、 细胞因子水平。结果显示， 戒断前阿片类物质依赖者IgM 高于对照组，CD3＋T 细胞水平低于对照组， 而且戒断第14 天仍未恢复，证实阿片类物质对免疫功能的抑制作用； 戒断期间IL-2、IFN-γ 水平显著升高， IL-4 水平显著下降， 导致IFN-γ／IL-4比例明显升高， 表明戒断期间Th1 细胞（主要分泌IL-2、IFN-γ） 介导的细胞免疫功能亢进， Th2 细胞（主要分泌IL-4、 IL-6 等） 介导的体液免疫功能受抑制； 与安慰剂比较， 济泰片可使戒断第14 天时IgM 水平恢复正常， 并改善IL-4 明显下降、 IFN-γ／IL-4 比例明显升高， 从而降低Th1／Th2 比值； 济泰片联合丁丙诺啡治疗可提高IL-2、 IFN-γ 和IL-4 水平， 降低Th1／Th2 比值， 同样有利于Th1／Th2 平衡的恢复， 且各指标的改善程度较济泰片单药治疗更大。 由此可知， 阿片类物质依赖者急性戒断后， 体液免疫和细胞免疫功能均有一定程度的损害， 在戒断期间给予济泰片可改善免疫功能， 并且联合丁丙诺啡时疗效更佳。

神经-内分泌-免疫（NEI） 网络可能在阿片类物质依赖者中发挥错综复杂的作用， 长期吸毒可损伤大脑纹状体多巴胺能神经元， 导致多巴胺转运体水平明显下调， 而急性戒断时往往伴随着促肾上腺皮质激素（ACTH） 和皮质醇激素释放增多。 临床研究证实， 与安慰剂相比， 济泰片可促进纹状体中多巴胺转运体水平的有效恢复[25-26］， 并促进血浆中皮质醇激素更快地恢复至正常水平[27］， 从而调节NEI 网络， 促进机体免疫功能恢复， 提高机体抗病能力。

2.5 不良反应 临床试验发现， 济泰片的不良反应主要有视物模糊[12，14-15，17-18，22］、 口干[14-15，18，21-22］、 胃肠道刺激症状（恶 心、 呕 吐、 腹 泻）[14，17-19，21-22］、 谵 妄[12，14-15，18］、 头晕[14，16，21-22］、 步态不稳[12，14］、 嗜睡[22］、 幻视[14］等， 症状都较轻， 经减量或停药即缓解或消失。 研究报道， 济泰片对受试者肝肾功能无影响[14，19］， 对血压、 心率临床报道较多， 也认为无明显影响[12，14，16，19］， 但涂前雄等[15］采用济泰胶囊进行试验期间， 受试者收缩压无显著改变， 舒张压、脉博变化明显， 需进一步证实。 济泰片联合曲马多治疗可减轻单独使用济泰片出现的胃肠道刺激， 也可减轻曲马多引发的心慌乏力、 头昏出汗等症状[17］； 大样本临床研究对济泰片与美沙酮在社区戒毒中不良事件发生率进行评价，发现济泰片高于美沙酮（7.28% vs 0.56%， P=0.001）[22］，表明该药物在安全性方面还需进一步改进。

3 结语

目前， 戒毒治疗最受推广的为美沙酮， 在减少吸毒行为、 毒品相关死亡、 艾滋病传播、 恢复社会家庭功能等方面取得显著成效， 它作为人工合成的阿片受体激动剂， 具有起效慢、 作用时间长、 戒断症状轻等特点， 但其本身也具有成瘾性， 过量使用可导致呼吸抑制， 而且维持治疗需至门诊， 交通不便、 人员流动等因素导致服务可及性差，覆盖率低， 脱失率高。

济泰片不具成瘾性， 脱毒疗效好， 增强免疫力效果突出， 在美沙酮脱毒后联合该药物进行后续巩固康复时， 能有效控制稽延性戒断症状， 但尚缺乏大样本随机对照研究。同时， 该药物对复吸有一定预防作用， 效果与美沙酮相当，但不良事件发生率较高， 故在药物安全性方面还需改进。另外， 它为非管制药品， 可凭医生处方在药店直接购买，目前已成为家庭、 社区戒毒的主要选择。

戒毒治疗中单一用药显得“势单力薄”， 故联合济泰片和西药开展有关控制稽延性戒断症状和预防复吸方面的考察， 可能会成为将来研究方向的重点， 也有望为戒毒治疗开启新篇章。