李伟 王茹 陈佳 左庆瑶 王志新 王红 邓微

Paget骨病(Paget disease of bone，PDB)是由于骨重塑速度加快(早期表现为骨局部破骨细胞增多、骨吸收增强，随后成骨细胞活性增高、骨转化速率增快)，导致单个(单骨型PDB)或多个(多骨型PDB)部位的骨骼的异常生长、完整性受损[1-2]。通常受影响的部位包括颅骨、脊柱、骨盆和下肢长骨[3]。本病并不直接侵犯关节，但骨的畸形变可引起继发性关节病变，亦可出现神经系统、循环系统等的严重并发症[4]。PDB有很强的地域性及种族差异性，多发于西欧、北美等地区的老年人群，发病率为2.3%～9.0%；但在国内此病非常罕见，均为个案报道，总数在200例左右[5-6]。本研究对Paget骨病患者临床资料进行了分析。

资料与方法

一、资料

2013年1月至2018年1月间于北京积水潭医院住院的经骨活检病理确诊为PDB的患者15例。

二、方法

回顾分析15例患者(年龄、病程、发病部位、临床症状等)、骨代谢指标包括：血钙(Ca)、血磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(total procollagen type 1 amino-terminal propeptide，tP1NP)、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(C-terminal propeptide of type 1 collagen，β-CTX)，骨钙素(osteocalcin，OC)，25-羟维生素D(25-hydroxyvitamin D，25OHD)，甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、发病部位X线、全身骨扫描核素显像(whole body bone scan radionuclide imaging，99mTc-MDP)及其他临床化验检查指标的情况。15例患者均行唑来膦酸盐5 mg静脉单次输注(Zoledronatea，Zol 5 mg SF密固达®，瑞士诺华制药有限公司)治疗，并于治疗2周复查上述骨代谢指标。按照受累骨骼不同，分为单骨型组和多骨型组；按照是否有病理性骨折，分为骨折组与非骨折组；比较分析各组间临床各项指标。

疼痛分级应用Me Gill 疼痛分级。0级：无痛；1级：有痛感但不严重；2级：轻微疼痛，不舒适感；3级：疼痛明显，感觉痛苦；4级：疼痛剧烈且有恐惧感；5级：剧烈疼痛，不能忍受。

三、统计学处理

结 果

1.基线资料：15例患者年龄为(45.53±12.78)岁；男女比例为12∶3；多骨型9例，单骨型6例；病程(7.71±6.97)年；其中1例为病理性骨折意外发现，1例为X线意外发现，其余13例均有临床症状(其中12例有骨痛，10例有骨骼畸形，3例有神经压迫症状，3例有病理性骨折史，1例再发病理性骨折)。11例有骨痛症状患者其疼痛分级均为2～4级，另外1例出现新发病理性骨折，疼痛为5级。有2例患者已行人工关节置换，3例拟择期行人工关节置换。有2例患者曾接受过阿仑膦酸盐70 mg口服治疗(1例服用3个月，2年后复发并再发病理性骨折；1例服用1年，4年后复发)。15例患者行全身骨扫描核素显像，受累骨骼均呈现显著的放射性摄取增加，局部骨代谢活跃状态(图1)；X线表现为密度不均的骨质破坏区，骨皮质明显增厚，骨骼膨胀性改变，弯曲畸形的骨干内见明显增粗的骨小梁，呈网状或条纹状(图2)。15例患者骨骼穿刺活检的病理多表现为镜下可见纤维结缔组织伴新生编织骨组织，新生骨小梁增宽并见黏合线紊乱(图3)。3例患者行SQSTM1、TNFR11A基因检查未发现异常。PDB患者骨骼受累情况见表1。

2.骨折与非骨折PDB患者的检测指标比较：年龄、ALP、tP1NP、β-CTX、OC、25OHD、PTH、Ca、P差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。

3.治疗前后单骨型与多骨型PDB患者检测指标比较：(1)单骨型组比多骨型组，年龄[(40.83±9.45)岁比(48.67±14.23)岁，t=-1.079，P=0.260)]、病程[(3.85±4.06)年比(10.28±7.50)年，t=-1.908，P=0.079)]，差异无统计学意义。单骨型骨折患者为2/6，多骨型骨折患者为2/9(χ2=0.227，P=0.634)。(2)治疗前多骨型组较单骨型组ALP、tP1NP及OC均有明显升高(t=2.792、3.373、3.276，P=0.038、0.005、0.006)；治疗后多骨型组较单骨型组：tP1NP、β-CTX及OC均有明显升高(t=2.769、2.665、3.443、4.223，P=0.037、0.048、0.001、0.000)；ALP差异无统计学意义(t=1.910，P=0.094)。(3)所有PDB患者治疗后较治疗前tP1NP、Ca有明显下降(t=-3.741，-2.847；P=0.007，0.014)；OC及PTH有明显升高(t=3.052，3.375；P=0.009，0.005)；ALP差异无统计学意义(t=2.012，P=0.064)。治疗前15例患者血尿酸为(411.14±118.47)μmol/L，治疗后6例患者血尿酸为(389.67±118.80) μmol/L；t=1.970，P=0.106。(4)单骨型患者治疗后较治疗前tP1NP，Ca有明显下降(t=-3.499，-2.867；P=0.001，0.034)；PTH有明显升高(t=4.770，P=0.000)。(5)多骨型患者治疗后较治疗前tP1NP，ALP，Ca有明显下降(t=-4.012，-2.456，-2.837；P=0.000，0.040，0.019)；OC及PTH有明显升高(t=2.714，2.691；P=0.027，0.038)。见表3。

4.15例患者均行Zol 5 mg SF治疗2周后临床症状基本缓解。其中有13例患者1年后复查全身骨扫描核素显像，受累骨骼放射性摄取增加均较前有明显改善，并接近正常。15例患者Zol 5 mg SF治疗均有效(有效率100%)，15例患者均出现发热(100%)，体温37.4～40.0℃，持续平均时间为3.4(1～7)d。患者在服用钙片及骨化三醇的情况下，仍有7例出现低钙血症(47%)，其中1例血钙甚至低至1.02 mmol/L。无下颌骨坏死、新发心房颤动、肾功能不全等不良反应的出现。

图1 PDB患者治疗前后全身骨扫描核素显像的变化

图2PDB患者影像学表现AX线片显示PDB患者受累的胫腓骨BMRI显示PDB患者受累的骶骨及骶椎压迫脊髓C,DPDB患者矫形手术前后

图3PDB患者骨活检病理。光镜下可见纤维结缔组织伴新生编织骨组织，新生骨小梁增宽并见黏合线紊乱(HE，×20)

表1 PDB患者骨骼受累情况(例)

表2 骨折与非骨折PDB患者的检测指标比较

表3 治疗前后单骨型与多骨型PDB患者的比较)

注：a与治疗后比较P<0.05；b与治疗前单骨型组比较P<0.05；c与治疗前多骨型组比较P<0.05；d与治疗后单骨型组比较P<0.05

讨 论

既往研究显示PDB极少会出现在40岁之前的患者，男女发病比率相仿；但本研究显示<40岁的患者为6/15，男女比例为4∶1，均明显高于国外文献报道[7-8]。此外，既往国内文献中显示中国人群多为PDB多骨型患者，单骨型患者罕见，但本研究显示单骨型与多骨型的比率为2∶3，与国外相关报道类似[6-9]，考虑可能的原因是大量单骨型患者由于病情较轻或鉴别困难而未被诊断，也有个别病例可能诊断后未报道。本研究患者平均病程达7.71年，最长为20年，也反映出此病在国内临床实际工作中的认识不足。有研究显示PDB与SQSTM1、TNFR11A基因异常有一定关系。本研究患者均为散发病例，有3例患者行此基因检查未发现异常[10-11]。本研究显示PDB常见的临床症状为骨骼疼痛、骨骼及关节畸形，部分会出现病理性骨折及神经压迫；最常累及的骨骼为四肢长骨，X线、全身骨扫描核素显像会有相应改变。

PDB患者实验室检查方面，ALP、tP1NP均有明显升高，而且多骨型高于单骨型，Zol 5 mg SF治疗后均有下降，但tP1NP更明显。ALP作为PDB疾病活跃度及治疗疗效的监测指标已经有许多年，但ALP可以在肝、小肠、骨骼、肾及胎盘等部位合成，血清中ALP有6种同工酶，其中肝和骨来源的最多，所以ALP作为PDB的监测指标容易受其他因素的影响，有出现误诊的可能性[7，12]。此外，骨特异性碱性磷酸酶(bone-specificalk aline phosphatase, BALP)为成骨细胞的特异性产物，BALP升高提示成骨活性增加；但本研究发现ALP在治疗初期变化不明显，提示其作为PDB患者疗效的监测指标不完全理想，既往文献中显示ALP或BALP作为复发及治疗疗效监测指标的不敏感[13-14]。由于PDB始于破骨细胞功能过度活跃，此后逐渐激活成骨细胞，之后新骨不断形成，而又不断受侵袭，反复以至形成不规则板层状骨结构；所以既往认为在骨代谢指标中代表破骨活跃程度的β-CTX能更敏感的反应PDB患者疾病的活跃程度。但之后的研究发现真正体现PDB患者破骨活跃程度的指标是，Ⅰ型胶原羧基端肽α特殊序列(α C-terminal propeptide of type 1 collagen，α-CTX)而非β-CTX，但由于α-CTX检测困难，目前没有成品的试剂盒在临床上开展；而β-CTX除在部分单骨型PDB中有确切下降外，在其他PDB患者中的改变差异很大[15-16]。本研究发现β-CTX在治疗前后有下降趋势，但差异无统计学意义。tP1NP为成骨细胞释放的Ⅰ型原胶原聚合成Ⅰ型胶原过程中的副产物，它的含量在一定程度上反映了骨形成的状态，因此tP1NP与BALP所体现的意义基本相同，但由于BALP的检测方法复杂，准确度低，易受到同工酶的干扰，在临床上已被tP1NP所取代[17-18]。本研究显示，在PDB患者治疗后，tP1NP有明显下降，之后维持在一个比较低的水平，较ALP反应敏感，是较好的PDB疾病监测指标。OC是由成骨细胞分泌，沉积于骨基质中，主要功能是维持骨正常矿化速率，抑制异常的羟基磷灰石晶体的形成；在骨吸收及骨溶解时，沉积在骨基质中的OC就会游离出来，因此OC一方面能反映成骨细胞的活性，但在更大程度上反映的是骨转换情况。PDB患者OC的变化可能在一定程度上反映了PDB患者的骨代谢修复过程。与国外文献报道PDB患者血钙正常或偏高不同，本研究PDB患者血钙正常或偏低，考虑原因与我国人群普遍维生素D缺乏相关，同时本研究患者病程较长，活动受限等因素相关[7，19]。另外，本研究中骨折与非骨折患者临床特点无明显差异，单骨型与多骨型患者骨折发生率无明显差异，提示骨折除PDB疾病之外还受到其他因素(如外力冲击、发病部位等)影响，并不能用来评价PDB疾病严重程度；而ALP及tP1NP与受累骨骼数量相关，尤其是tP1NP治疗后能迅速变化，是评价病情的良好指标。文献显示由于骨骼代谢活跃，部分PDB患者会出现高尿酸血症，本研究显示1/3的患者尿酸高于正常，但治疗后无显著性下降。此外，本研究未发现PDB的循环系统并发症、继发骨巨细胞瘤或骨肉瘤的情况。

本研究PDB的患者经Zol 5 mg SF治疗后，PDB患者ALP及tP1NP有明显下降，骨痛症状消失，全身骨扫描核素显像好转，考虑Zol 5 mg SF治疗方案对国内人群PDB的治疗有效[20-21]。由于PDB患者有复发及病变恶变为骨肉瘤或骨巨细胞瘤的情况，应长期随诊。因为PDB发病早期或是部分单骨型病例，骨代谢指标可正常，所以建议除随诊ALP、tP1NP等骨代谢指标外，还应随诊X线，必要时行全身骨扫描核素显像，以尽早发现复发或是恶变的病例[7]。

综上所述，PDB的发病特征为：发病率低，以散发为主，患者年龄相对较轻，男性居多，多累及在四肢长骨，ALP、tP1NP均有明显升高，而且多骨型高于单骨型，血钙正常或偏低，X线、全身骨扫描核素显像及骨骼病理会有相应改变，Zol治疗有效。