魏 成 魏峰云 王悦华 郭红宇*

（1 兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730030；2 兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030）

妊娠期高血压疾病（HDCP）是妇女孕期特有的疾病，尤其子痫前期（pre-eclampsia，PE）严重危害母儿健康，是导致孕产妇死亡的重要原因之一[1]。具体病因目前不明，许多学者认为胎盘与子痫前期发病密切相关。孕早期胚胎的发育依赖于子宫的血流灌注量，若子宫的血流灌注不足，易导致子痫的发生。子宫动脉血流正常与否在一定程度上决定胚胎发育是否正常，影响子痫发生并可能导致母儿病死率提高[2]。比较理想的治疗原则是早期发现与检测子痫前期，适时终止妊娠，避免子痫的发生，减少疾病对母儿的影响[3]。现许多临床研究[4]致力于用子宫动脉血流指数（PI）预测子痫前期。以下为子宫动脉血流指数与子痫前期相关性的分析和阐述。

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1 子宫动脉血流指数的应用

子宫动脉血流指数采用彩色多普勒显像计算，在临床方面有诸多应用。子宫动脉血流指数在临床研究方面应用较多的是尽早预测子痫前期，避免母儿妊娠伤害加重；同时，子宫动脉血流指数可与其他指标联合预测妊娠不良结局[5]。

1.1 子宫动脉血流指数预测子痫前期：子宫动脉血流受到多种因素的影响，通过对子宫动脉血流监测进行大量临床研究发现，多普勒超声监测子宫动脉血流单一指标预测子痫前期等妊娠期高血压疾病的敏感度与特异度不等。Meler[6]研究发现子宫动脉血流参数是唯一能预测围生期妊娠不良结局且有统计学意义的独立性指标，在追踪不良妊娠结局方面，其效果明显优于脐动脉参数及大脑中动脉血流参数。但是也有国外学者进行临床研究时发现，目前还不存在预测子痫前期的有价值的单一指标[7]。子痫前期具有其独特的性质，每个检测指标都反应各自不同的病理过程，只有两个或更多个预测指标同时组合，才可以提高子痫前期预测的灵敏度和特异度[8]。事实上，目前就单一检验指标预测子痫前期是否可靠尚未被证实，需要做进一步的研究。

1.2 子宫动脉血流指数受影响的因素：子宫动脉血流与子痫前期发病密切相关，且受多种因素的影响。临床以子宫动脉血流的影响因素入手，调节子宫动脉血流，降低子痫前期患者的危险性。硫酸镁的合理注射，可以降低脐动脉、子宫动脉和胎儿大脑中动脉多普勒指数，从而降低这些血管的血流阻力[9]。复发性流产患者通常在孕早期已存在子宫胎盘血流供应不足，导致胎盘出现缺血缺氧，易出现不良妊娠结局[10]。抗氧化剂应用方面，维生素C和维生素E的预防性应用效果存在争议，但有最新研究表明抗氧化剂具有良好的作用，可避免妊娠不良结局[11-12]。雌激素和孕激素也在子宫动脉血流的调节中发挥着重要作用。因此子宫动脉血流指数还与血清雌二醇、卵泡刺激素（FSH）水平相关，可以通过相关激素调节调控子宫动脉血流指数[13]。子宫动脉血流指数亦与基因有关。具有血管紧张素原（AGT）基因的孕妇，子宫动脉血流异常提示子痫前期发病危险升高，此类患者存在子宫-胎盘循环障碍，子宫动脉阻抗增高，血供不足，导致不良妊娠结局[14]。早期普查AGT基因多态孕妇，结合彩色超声检查子宫动脉血流在预测子痫前期及围生儿结局方面有重要临床价值。异常血流早期纠正，能显著改善妊娠结局，减少子痫前期患者危险性。

子痫前期是妊娠期发病率较高的疾病，发病时以高血压、蛋白尿、水肿为主要特征。多发生在妊娠中晚期，易造成孕妇和新生儿的不良结局。子痫前期病因和发病机制尚未明确，同时存在不确定的高危因素。

2 子痫前期

1.3 子宫动脉血流指数的其他应用：近年研究证明，子宫动脉血流值除了可以预测子痫前期外，在其他方面也有比较多的应用。妊娠期肝内胆汁淤积症患者以往多用血清胆汁酸的升高作为诊断依据，在诊断时患者已经处于妊娠晚期，延误了治疗时机。现研究发现运用子宫动脉血流指标（包括PI值、RI值、S/D值和舒张早期V形切迹）用于预测妊娠期肝内胆汁淤积症，具有很好的特异性，可避免妊娠结局不良的发生[15]。同时，最近研究指出对高危妊娠孕妇进行彩色多普勒超声检查评估其子宫螺旋动脉血流动态，有助于预测其妊娠结局，值得临床推广[16]。因为子宫动脉血流参数与血清雌二醇、卵泡刺激素水平有一定的相关性，所以阴道彩色多普勒超声技术观察卵巢早衰患者子宫动脉血流动力学参数，可为卵巢早衰的患者提供早期诊断[17]。近年来，卵巢子宫内膜异位囊肿的发病率呈逐渐上升趋势，且与不孕症有密切关系，对妊娠的影响较大，有研究指出应用彩色多普勒超声监测卵巢子宫内膜异位囊肿患者子宫动脉的血流动力学变化，评估术后子宫动脉血流的恢复情况，对指导术后妊娠有临床价值[18]。危害孕妇健康的另一重要合并症是急性肾损伤（AKI），治疗效果较差，严重危害母婴安全。妊娠期合并AKI孕妇，子宫动脉及胎儿脐动脉血流动态变化可预测不良妊娠结局[19]。因此子宫动脉血流值在临床有很高的应用价值。

2.2 子痫前期发病机制的研究：子痫前期的发病机制尚未完全明确，包括胎盘血管重铸异常、异常滋养细胞浸润、免疫缺陷、营养缺乏、氧化应激、内皮细胞功能紊乱等。目前国外学者多认为子痫前期的发病可归纳为两个阶段：胎盘形成不良和胎盘氧化应激。全身小动脉痉挛是子痫前期的基本病变，滋养细胞侵袭性下降导致的胎盘浅着床是子痫前期发病的关键环节，而全身血管反应则是胎盘再灌注损伤的继发反应[28]。研究热点是内皮细胞损伤导致内皮细胞功能紊乱。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）在内皮细胞损害中发挥着重要作用，可能通过诱导炎性因子和血管内皮细胞黏附分子-1（VCAM-1）生成、抑制基质金属蛋白酶（MMP）、影响血管活性物质、脂联素、瘦素和血管因子生成，介导子痫前期的发生[29-30]。白细胞介素-10的缺乏可能导致由肿瘤坏死因子-α和白细胞介素γ引导的针对胎盘滋养层细胞的炎性反应增强，使细胞滋养层细胞凋亡增多，侵袭能力减弱，导致子痫前期[31]。孕妇体内sFlt-1与VEGF、PLGF比例失调以及sFlt-1抑制VEGF、PLGF的功能是子痫前期发病的重要原因[32]。系统性炎性反应不是子痫前期发病的关键因素，但炎性反应可能伴随于免疫失衡、血管内皮损伤等的过程中，并加重这些因素对血管内皮的损伤程度[33]。胎盘血管重铸异常为另一个较认可的机制，但具体过程略有不同。大多数观点认为子痫前期发病的中心环节是滋养细胞浸润不足导致子宫螺旋动脉重塑障碍，全身血管反应则是胎盘再灌注损伤的继发反应；但是也有观点认为子宫螺旋动脉重塑导致滋养细胞浸润受阻，引发子痫前期[34-36]。在遗传学研究方面，子痫前期流行病学调查研究提示该疾病具有一定的遗传性，并具有母性遗传的倾向。由于母体基因与胎儿基因不完全相同，有学者就认为子痫前期的发生与母体和胎儿间发生基因冲突有关[37]。基因调控因子异常亦可造成子痫前期。研究发现，miRNA的异常表达与子痫前期和胎儿生长受限有关联；同时，长链非编码RNA在不同水平对基因表达进行调控，影响滋养细胞增殖、分化、迁移、侵袭、凋亡及管型形成，导致血管重塑受损，从而引发子痫前期[38-39]。子痫前期尚无有效的治疗方法，但是妊娠妇女补钙和增加维生素D的摄入可以保护血管内皮细胞在吞噬坏死脱落滋养细胞后不被活化，从而降低子痫前期发病的风险[40]。

3.2 中晚期子痫前期的预测：对于中晚期子痫前期，早期检测并及时治疗是减少并发症、有效降低病死率的关键。国内外学者研究结果表明孕22-24周时，患者子宫动脉子血流阻力指标（S/D）、搏动指数（PI）和阻力指数（RI）值均有明显提高，若将预测时间节点取在孕22～24周，所得数值最符合子痫前期的病理过程和生理过程。该指标还与新生儿体质量及出生孕周呈现负相关性，即在预测不良妊娠结局中也有一定作用，在一定程度上反映了子痫前期病情的严重程度，具有较高的临床应用价值[51]。子宫动脉多普勒检查PI和RI值可有效预测子痫前期和胎儿宫内的生长情况。据最新研究发现，在子痫前期的高危孕妇中，中孕期子宫动脉血流数值评分作为子痫前期的预测指标，具有良好的临床应用价值[52]。同时有研究指出[53-55]血清ANP和胎盘生长因子sFlt水平及子宫螺旋动脉的生理性改变与妊娠期高血压的发生和发展有一定关联，并参与子痫前期的病理过程，可将其作为子痫前期的预测指标。

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由于子痫前期危害较大，影响因素较多，加之病因不明，早期预测子痫前期，避免母儿不良结局，是目前公认的避免子痫前期有效的手段[46]。在临床研究中，预测子痫前期最为认可的因子是子宫动脉血流指数，子宫动脉血流指数联合其他有效指标对子痫前期具有较好的预测功能，在临床上应用广泛；同时，由于子宫动脉血流指数对于子痫前期具有较高的价值，在一定程度上进行评估，有利于子痫前期机制的早日阐明与多普勒技术的进一步推广应用，为子痫前期高危人群带来福音。

3 子宫动脉血流指数和子痫前期的相关性研究进展

2.3 子痫前期高危因素的研究进展：子痫前期高危因素包括许多，子痫前期家族史、高龄初产妇、体质量指数≥25 kg/m2者、妊娠合并剧烈呕吐、妊娠期急性脂肪肝、营养不良、糖尿病、高血压、贫血、慢性肾炎等均与子痫前期发病相关均相关。近年随着研究进展，一些之前尚未得到承认的因素逐渐被发现。文化程度低、未行系统产前检查的孕妇重度子痫前期发病率增加[41]。肥胖是子痫前期发病的高危因素，主要原因在于内脏脂肪组织中炎症通路失调，内脏脂肪组织炎症导致许多代谢不良影响，引发PE。最近有报道指出，道路交通污染对先兆子痫和妊娠期高血压疾病有一定的影响。通过暴露于周围的空气污染和噪音，轻度子痫前期和早发型子痫前期受到影响较大，重度子痫前期的危险性不明显，因此可以认为道路交通可能会增加先兆子痫和高血压疾病的风险[42]。最近研究表明子痫前期的旱季发病率比雨季显著增高，这可能与气候原因引起的降水量低所导致的营养缺乏有关[43]。在炎症免疫因素方面，有研究发现认为PE孕妇血清中IL-6、IL-17和IL-24比正常孕妇高，并且病情越严重，血清IL-6、IL-17和IL-24越高。可见，PE孕妇血清IL-6、IL-17以及IL-24水平异常升高，三者对于子痫前期形成、进展过程具有重要影响[44]。育龄妇女的代谢健康方面，辅助生殖和精子暴露时间短亦是子痫前期的高危因素，尤可导致先兆子痫[45]。因此，对存在子痫前期高危因素患者，应加强孕前和孕期保健，及早减少高危因素，孕前积极治疗常见并发症，孕期加强营养，控制孕妇体质量指数，并进行规范产前检查，以早期预防子痫前期，避免围生儿不良结局的发生。

3.1 子宫动脉血流指数联合其他指标预测早发型子痫前期：早发型子痫前期由于发病机制未清，且发病早，孕周短，发病快，并发症多，尚无有效、可靠、经济的方法，一旦发病母婴生命将面临着极大的威胁，故早期检测意义重大。子痫前期患者临床症状出现前，滋养细胞不能正常浸润胎盘床子宫螺旋动脉，胎盘血流灌注减少，子宫动脉血流动力学发生变化，故子宫动脉血流指数可预测子痫前期[47]。有研究表明[48]联合检测早期孕妇可溶性血管内皮生长因子受体-1/胎盘生长因子（sFlt-1/PIGF）比值和子宫动脉血流对早发型子痫前期的预测价值较好，在临床可密切关注用以预防早发型子痫前期。同时，胎盘合体滋养细胞可分泌妊娠相关血清蛋白A及游离β-人绒毛膜促性腺激素，反映滋养细胞侵袭力。有研究证明[49]可用妊娠相关血清蛋白A及游离β-人绒毛膜促性腺激素联合子宫动脉血流指数预测早发型子痫前期，降低严重并发症。也可利用外周血抑制素A、激活素A与脐动脉指数指标的联合应用为妊娠13～16周子痫前期提供了高度特异性、敏感性和预测价值[50]。

2.1 子痫前期的病因学研究：子痫前期病因未明，其发病机制复杂，大多数研究认为根本原因是滋养细胞发育不良、胎盘血液灌注减少[20]。子痫前期是一组机体多因素与环境相互作用的疾病，单一的因素并不能完全解释其发生。在表观遗传学方面，基因甲基化的研究较多。研究者认为异常的全基因组甲基化以及CpG岛甲基化与子痫前期中许多重要功能基因表达异常有关，推测其间接参与了子痫前期的发生[21]。近年许多大样本的基因筛查研究为子痫前期的病因提供了大量可能的易感基因，然而后期对这些基因的进一步研究结果的一致性差，至今未能确定出易感基因[22]。调控胎盘血管生成的因子表达异常，亦可诱发子痫前期。妊娠时，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及受体表达对受精、着床、胎盘血管形成及胎儿发育等有重要作用。研究证明，子痫前期患者VEGF的表达降低，胎盘生长因子（placenta growth factor，PIGF）浓度下降，内皮糖蛋白与活性氧异常，这些都可能是子痫前期的相关病因[23]。子痫前期相关基因表达紊乱也是重要因素。近年来发现的一种新型基质金属蛋白酶（MMPs）可能与滋养细胞浸润、增殖、分化、胎盘血管的形成能力有关，MMP-9尤为重要。而RECK基因可能通过减少MMP-9从细胞的分泌和直接抑制它的酶活性2种途径对MMP-9进行负调节，导致胚胎植入、胎盘形成及子宫螺旋动脉重铸等过程受阻，诱发子痫前期。因此，RECK基因的高表达，VEGF的低表达也是子痫前期的部分原因[24-25]。同时，越来越多的研究结果认为全身炎性反应是PE的主要发病机制。孕妇本来存在较高水平的炎性细胞因，促炎细胞因子及抗炎细胞因子的失衡进一步导致过度炎性反应被认为是PE发生发展过程中的关键因素[26]。国外研究表明怀孕期间的维生素D缺乏症亦可造成先兆子痫[27]。

3.3 子宫动脉血流指数预测子痫前期的评估：子宫动脉血流指数联合多指标检测子痫前期具有良好的灵敏性和特异性，可避免子痫前期对母儿的危害，但对中晚期子痫预测能力稍差[56]。在子痫前期预测方面，纳入唐氏筛选、胰岛素水平、妊娠相关性血浆蛋白A（PAPP-A）、游离甲状腺素浓度测定等指标，可提高预测灵敏度和特异度，使其更具有诊断价值[57-59]。同时，子宫动脉及脐动脉血流阻力评分对子痫前期的预测价值显著，可作为预测子痫前期的重要依据；子宫动脉血流指标可预测早发型子痫前期的病情，具有良好的临床应用价值[60-61]。通过检测凝血、抗凝、纤溶实验室指标探讨正常妊娠晚期和子痫前期的变化及其与母婴并发症的关系，是具有重要的临床意义的早期预防、诊断、监测和先兆子痫和母婴病死率降低的发生和发展的手段；子痫前期孕妇血液呈高凝状态，子痫、多器官功能障碍综合征和DIC的病理生理基础和D-二聚体水平可作为子痫前期早期诊断、判断子痫前期严重程度的指标之一[62-63]。

宫宝田是山东人，自幼家贫，入私塾读书四年后辍学，13岁那年由亲戚托人介绍到了北京的“元亨利”米房当学徒。这米店的老板很有后台，能够从大内弄到“正黄旗”龙票，可以接到皇亲国戚的订单，打出来的优质大米直供各王府。宫宝田这样的童工就是负责送米的。

1.加强社会组织党建工作，是加强党的领导、巩固党的执政地位的需要。党的十八大报告指出，党的基层组织是团结和带领群众贯彻党的理论和路线方针政策、落实党的任务的战斗堡垒。基层党组织是我们党的细胞，是党的全部工作和战斗力的基础。在基层建立党的组织，是马克思主义的建党原则，也是我们党的优良传统。我们党是工人阶级的先锋队，在社会建立党的基层组织，加强党的建设，密切同群众的联系，是加强党的基层组织建设的一个重要内容，也是加强党的领导、巩固党的执政地位的需要。“党的基层组织是党的基础，基础稳固，才能保证党的整体有强大的战斗力，才能经得起任何风浪的考验。”因此，社会组织党的组织建设只能加强，不能削弱。

4 对子痫前期的展望

近年来，随着对孕妇的关注和对子痫前期发病机制的认识进一步加深，越来越多的研究人员从多角度进行子痫前期相关实验，不断探索如何更好地利用子宫动脉与子痫前期的相关性在临床尽早发现子痫前期，判断妊娠结局。在进一步的研究中，由于超声多普勒技术不断完善，子痫前期预测指标进一步增多，研究人员将对子宫动脉血流指数与子痫前期的关系研究更加深入、准确。如何寻找一种切实有效的方法预测子痫前期，以预防围生期并发症的发生，同时降低围生儿病死率，避免妊娠不良结局，应成为未来研究的主要方向。