郑亚兵，俞洋，王晓稼

0 引言

2019年3月20日—3月23日，第16届圣加伦（St.Gallen）国际乳腺癌会议在奥地利维也纳盛大召开，今年大会的主题是“评估早期乳腺癌（EBC）治疗方案的临床获益”。主要针对早期乳腺癌外科治疗、内科治疗、放射治疗等热点以及具有争议的话题展开了热烈的讨论，共议其“证据、争议、共识”（Evidence,Controversies,Consensus）。会议最后一天，来自全球53位乳腺癌专家组成员根据这两年来乳腺癌相关的最新研究成果和最重要的发现，对200余个乳腺癌诊治领域的热点问题进行投票表决，他们大多在数据缺乏或治疗选择方面存在争议。本文将对内科治疗部分共识进行解读。

内科部分今年有不少的更新，尤其是抗HER2靶向治疗方面。今年St.Gallen大会对早期HER2阳性乳腺癌主要围绕四个方面展开：新辅助靶向治疗方案选择、新辅助靶向治疗后的治疗选择、辅助靶向治疗的“升阶和降阶”和辅助靶向治疗时长。

1 新辅助靶向治疗方案的选择

较早期的NOAH研究[1]及MDACC研究[2]均已证明，新辅助靶向联合化疗在早期HER2阳性乳腺癌中比单纯化疗能显著改善预后，且新辅助治疗后能达到病理完全缓解（pCR），使患者远期生存获益（DFS和OS显著延长）。而双靶药物联合化疗比单靶药物联合化疗能更进一步提高pCR率，neoALTTO研究[3]显示“赫赛汀联合拉帕替尼+紫杉醇”的pCR率较“赫赛汀联合紫杉醇”有明显提升（51.3%vs.29.5%）；NeoSphere研究[4]则是“赫赛汀联合帕妥珠单抗+多西他赛”，结果显示pCR率较单靶向药物方案提高（45.8%vs.29%），且曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案并未增加不良事件的发生。因此98%的专家认为，Ⅱ期以上的患者需选择双靶向药物联合化疗作为新辅助方案，以提高pCR率，并进一步改善患者远期生存。而对于Ⅰ期（肿瘤最大直径＜2 cm）HER2阳性乳腺癌患者，52%的专家认为“赫赛汀联合化疗”的单靶向方案足矣。

2 新辅助靶向治疗后的治疗策略

新辅助靶向治疗后的治疗策略可分为两种情况，一种是经新辅助靶向治疗后达到pCR或接近pCR。其实接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的（妥妥双靶向）新辅助治疗方案的患者，即使治疗达到了pCR，仍有10%～20%的患者会在5年内复发或死亡[5],所以手术后患者仍需要继续抗HER2治疗,至于是单靶还是双靶治疗，目前没有明确的循证医学证据。但对于初始淋巴结阴性的相对低危的患者，化疗联合妥妥双靶治疗后达到pCR或近似pCR的乳腺癌患者，后续的辅助方案有52%的专家倾向于曲妥珠单抗单靶向维持满1年即可；而对于初始淋巴结阳性的相对高危患者，化疗联合妥妥双靶治疗后达到pCR或近似pCR的乳腺癌患者，有47.7%的专家认为术后的辅助方案需要妥妥双靶向治疗。对此，还有待于更多的临床研究结果给予答案。由上海复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头的PEONY研究是一项妥妥双靶联合化疗作为新辅助治疗的Ⅲ期临床研究，术后辅助治疗随机分为“妥妥双靶+化疗”和“曲妥珠单靶+化疗”两组，我们期待该研究未来的数据。

另一种情况是标准新辅助靶向方案治疗后并未达pCR。新辅助治疗尽管起到了降期，变不可手术为可手术，变不可保乳为可保乳，同时新辅助治疗还有一定的药敏筛选作用，单靶或双靶新辅助治疗下得到pCR的患者，说明患者对该方案十分敏感，提示预后也良好，因此，该方案也可以延用到术后辅助治疗阶段。但对于未达pCR的患者，则说明其对该新辅助治疗方案敏感度不高，甚至不敏感，对这类患者的术后辅助阶段需要采取新的治疗策略。KATHERINE研究显示，对于新辅助使用“曲妥珠单抗+化疗”后未达pCR的患者，术后使用曲妥珠单抗使乳腺癌侵袭性复发风险或死亡风险降低了50%[6]。可以说KATHERINE研究开辟了新辅助抗HER2靶向治疗疗效欠佳患者通往治愈的另一蹊径。

3 HER2阳性小肿瘤患者辅助治疗策略

含曲妥珠单抗辅助靶向治疗已成为HER2阳性乳腺癌患者的标准方案，其证据主要来源于NSABPB31、NCCTGN9831、BCIRG006、HERA等几项关键性大规模Ⅲ期随机对照临床试验结果。但是，从这些临床试验的入组标准不难发现，真正的Ⅰ期患者大多被排除在外。对于这部分无高危因素的小肿瘤HER2阳性患者，尤其是T1a、T1b患者，我们无法从上述临床试验中获取足够的治疗与生存信息。美国安德森癌症中心2009年发表的数据显示，965例T1a、T1b的淋巴结阴性早期乳腺癌患者均未行化疗与靶向治疗，其中98例HER2阳性，中位随访74月的无复发生存（RFS）率为77.1%，无远处复发生存（DRFS）率为86.4%；而867例HER2阴性患者RFS率93.7%，DRFS率97.2%，可见，即使是T1a、T1b这样的小肿瘤，HER2阳性是这些患者复发转移的独立危险因素。但是，也有研究发现T1a、T1b患者接受辅助靶向治疗和化疗后的获益并不明显，一项来自2000—2009年间NCCN数据库的前瞻性队列研究[7]显示，分期为T1a、T1b（N0M0）的乳腺癌患者，未接受化疗的T1a期乳腺癌患者5年内无远处复发生存率为93%～98%，接受化疗的T1a期乳腺癌患者5年内无远处复发生存率为100%，从这项研究结果中发现，T1a患者自身就具有良好的预后，使用化疗及靶向治疗的获益并不明显。针对HER2阳性乳腺小肿瘤的唯一的前瞻性临床试验是APT研究[8]，这是一项非随机的单臂试验。共入组406例肿瘤＜3cm、淋巴结阴性乳腺癌患者，均接受单药紫杉醇+曲妥珠单抗的治疗，3年的无疾病生存（DFS）率为98.7%，无复发生存（RFS）率为99.2%，T1a、T1b患者的3年DFS更是高达99.5%；激素受体状态分层分析显示，无论是HR阳性还是阴性，都表现出很好的生存结果。所以目前被广泛接受的观点是，对于T1期，甚至是T1a、T1b的早期乳腺癌患者，HER2阳性仍然是影响预后的独立危险因素，需要给予抗HER2治疗，并适度选择抗HER2治疗，而化疗选择适度降级，例如每周单药紫杉醇连用12周，而激素受体状态不改变抗HER2治疗的决策。

4 抗HER2强化辅助治疗策略

对于HER2阳性且有高危复发风险的患者，是否需要在一年单靶向药物辅助治疗基础上加用其他靶向药物呢？APHINITY研究[9]就是探索在HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗中，在化疗联合曲妥珠单抗的基础上，加入帕妥珠单抗是否可以带来进一步的生存获益。结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，“妥妥双靶向+化疗”组较“曲妥珠单抗+化疗”组可进一步改善4年无浸润疾病生存期（iDFS）（92.3%vs.90.6%,HR=0.81,P=0.0446）。亚组分析显示，淋巴结阳性亚组以及激素受体阴性亚组患者有更显著的生存获益，浸润性乳腺癌的复发风险分别下降23%和24%，亚组分析进一步发现，肿瘤大小与妥妥双靶向的获益程度并无相关性，换言之，肿瘤大小不是我们决定是否需要用双靶辅助治疗的必要条件。至于妥妥双靶向药物与什么化疗方案联合，APHINITY研究中有78%的患者使用AC-THP方案，22%的患者使用TCbHP方案，所以St.Gallen投票时75%的专家同意“Ⅱ期（N+）或Ⅲ期HER2阳性乳腺癌首选的辅助治疗/新辅助治疗方案为AC/EC序贯紫杉类+双靶的方案”。

另一种靶向强化治疗的模式是完成1年赫赛汀辅助治疗以后，选择来那替尼强化辅助治疗1年。ExteNET研究[10]中位随访时间5.2年后结果显示，来那替尼延长辅助抗HER2治疗的绝对获益为2.5%（90.2%vs.87.7%,HR=0.73,95%CI:0.57～0.92,

P=0.0083）。另外，ExteNET研究的亚组分析结果提示，激素受体（HR）阳性，即“三阳性”乳腺癌患者可以从来那替尼的延长抗HER2辅助治疗中获益更多（HR=0.60,95%CI:0.43～0.83,P=0.002）,所以ExteNET研究为HER2阳性乳腺癌患者强化辅助治疗策略提供了新依据。但在药物不良反应和安全性方面，ExteNET试验中位随访2年的研究结果提示，95.4%的来那替尼组患者出现各级别的腹泻，其中39.9%为3/4级，明显高于安慰剂组的1.6%。所以，在St.Gallen专家投票中，关于“在接受新辅助/辅助曲妥珠单抗治疗后，推荐使用来那替尼进行辅助治疗”的问题，53位专家的意见分歧比较大，只有47.9%的专家认同HR阳性伴有腋窝淋巴结转移的HER2阳性患者考虑加用来那替尼强化辅助治疗，而有一半的专家投了反对票或弃权票，而对于“在新辅助/辅助曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗后，是否推荐使用来那替尼进行辅助治疗”问题时，只有20%的专家认同HR阳性伴有腋窝淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者可以选择来那替尼延长辅助靶向治疗。

5 辅助靶向治疗时长

HERA、NSABP B31/N9831、BCIRG 006等研究奠定了曲妥珠单抗为1年的标准治疗时间，HERA研究中的2年组也并没有取得比1年组更好的生存获益。短疗程是否有同样的疗效呢？PHARE研究是第一个比较曲妥珠单抗6月和12月治疗时长的随机对照临床研究，采用非劣效性研究设计，并且界定了较为严格的非劣效界值为1.15，随访3.5年结果显示，曲妥珠单抗12月组和6月组2年DFS分别为93.8%和91.1%，HR为1.28，短疗程没有达到非劣效结果[11]。时隔5年，2018年SABCS会议报告了PHARE研究最终结果：随访7.5年，结果与之前的还是一致，主要研究终点DFS调整后HR为1.08（95%CI:0.93～1.25,P=0.39），1.15的非劣效界值仍然在95%CI范围内[12]。PHARE研究再次遭遇滑铁卢，仍未能证明曲妥珠单抗6月治疗疗效非劣于12月。同样是6月短疗程治疗，另一项在2018年ASCO大会上公布的重磅研究Persephone[13]却获得了阳性结果：中位随访为5.4年，6月组和12月组的4年无病生存率分别为89.4%、89.8%（HR=1.07，90%CI:0.93～1.24）。根据预设非劣效临界值小于3%（风险比1.32），该结局符合非劣效。这两项研究不同点是入组人群不同；其次，二者所预设的非劣效界值不同。未来，短疗程靶向治疗研究的步伐可能会越来越艰难，进一步界定低危人群特征开展研究或许是它的一条出路，从Persephone研究来看，曲妥珠单抗治疗持续时间较短可能适用于某些风险较低的患者，但就目前而言，曲妥珠单抗辅助使用1年依然是标准治疗方案。

6 小结

本次大会形成的对HER2阳性早期乳腺癌治疗专家共识是对过去2年来HER2阳性乳腺癌领域所出现的最新研究进展的盘点和总结，也是一个对NCCN等指南的很好补充，为临床乳腺科医生的临床实践提供了很好的专家意见。当然，还有很多问题仍没有答案，相信在精准医学时代背景下，随着对乳腺癌发生发展机制更加深入的研究，以及更多高级别循证医学证据的出现，早期乳腺癌的治疗也会更加走向精准和个体化，治愈率也会进一步提高。