许刚，卜珊珊，王修身

0 引言

多原发肿瘤一般是在同一患者体内出现两种及以上的原发恶性肿瘤，首次于1889年由Billroth提出，后由Warren等[1]进行修正。目前常用的多原发诊断标准为：（1）每个肿瘤经组织病理学证实为恶性；（2）组织病理学类型不同；（3）排除复发及转移。本文报告1例临床罕见的原发性四重癌病例，该患者所患的四种肿瘤均经组织病理学证实，且病理类型不同，结肠为腺癌、膀胱为低级别尿路上皮癌、肾脏为透明细胞癌、食管为腺鳞癌。

1 临床资料

患者，男，82岁，中学教师，因“进食哽咽感半年余”于2019年6月12日入我院。患者半年余前出现进食哽咽感，余无明显不适，未行特殊治疗，后症状持续不缓解，遂于2019年6月7日在当地医院就诊，胃镜提示（食管）距门齿28～33 cm可见一新生物突入管腔，质脆、易出血。活检病理：（食管）腺癌。病理会诊为腺鳞癌。目前患者可进食软食，二便正常，体重无明显变化。入院查体：神志清、精神可、浅表淋巴结未及肿大、心肺查体未见异常、腹部平软、无压痛、未触及包块、双下肢无水肿。既往史：患者于1986年行“结肠癌根治术”，病理为腺癌，术后未行放化疗。2010年7月3日因“间断性无痛性肉眼血尿半月”就诊，诊断为“膀胱占位”，2010年7月7日行膀胱占位电切术，术后病理：（膀胱）低级别尿路上皮癌，术后行膀胱灌注化疗8次，先后于2011年4月、2012年8月、2014年2月及2017年3月出现局部复发，均行经尿路膀胱肿瘤切除术，术后病理均为低级别尿路上皮癌。2017年3月发现膀胱肿瘤复发时，行腹部CT检查提示右肾占位，于2017年3月28日行“腹腔镜下右肾部分切除术”，术后病理为（右肾）透明细胞癌，组织学I级，手术离断面及另见脂肪组织未见癌累及。家族史：父亲死于肝癌、母亲死于食管癌、1弟死于胃癌、1妹及1子4女均体健。患者入院后拟行根治性放疗，处方剂量60 Gy/30次，患者放疗20次时因放射性食管炎，拒绝继续治疗，予以出院。目前患者终止治疗一月余，一般情况尚可，无明显不适症状。

2 讨论

多原发肿瘤的发病率非常低，一项基于SEER数据库的研究显示，根据首次发病的肿瘤类型不同，多原发肿瘤的发病率在1%～16%，其中首次诊断为膀胱癌的患者合并多原发肿瘤的发病率最高达16%，而首次诊断为肝癌的患者后续出现其他肿瘤的发病率仅为1%[2]。本例患者所患第一个肿瘤为结肠癌。一项研究回顾性分析了758例结直肠癌患者，其中33例（4.6%）出现了多原发肿瘤，其中21例为异时发生、12例为同时发生，多为第二原发肿瘤，出现超过3个肿瘤的患者仅有2例，发生率为0.3%。按照第二原发肿瘤部位出现的概率依次为胃（36.4%），甲状腺（15.1%），前列腺（15.1%），食管（6.0%）[3]。本例患者发病顺序依次为结肠癌、膀胱癌、肾癌及食管癌。

多原发肿瘤的发病原因目前仍不清楚，主要包括以下几个方面：（1）个体因素：个体基因突变及生活环境等；（2）遗传因素：肿瘤家族史；（3）医源性因素：放化疗或其他治疗方式引起的第二原发癌[4-5]。本例患者的父母及1弟均死于肿瘤，有肿瘤家族史，虽然肿瘤部位不同，仍考虑患者的发病原因有部分遗传因素。由于患者结肠癌术后未行放化疗，所以后续原发肿瘤膀胱癌，不考虑为医源性因素所致。近年一项Meta分析结果显示微卫星不稳定（microsatellite instability,MSI）可以增加散发性结直肠癌患者发生多重癌的概率[6]。该患者于1986年行结肠癌手术，当时尚未提出MSI的概念，所以无法确定患者是否有MSI的状态。膀胱癌术后患者曾行膀胱灌注化疗，为局部化疗手段，后期的肾癌及食管癌亦不支持为医源性所致。该患者职业为中学教师，不考虑职业暴露原因。关于基因突变方面，抑癌基因的突变，如p53、PTEN等基因的突变可以引起多种肿瘤的发生[7-8]。一项针对亚洲人群的研究显示，相对于单发肿瘤的患者来说，多原发肿瘤的患者更容易携带病理基因突变，大约3/4患者的致病基因是BRCA1/2和错配修复基因（mismatch repair genes,MMR），多基因分析显示：其他基因也是多原发肿瘤的高危因素，如APC、ATM、MUTYH、PALB2、RAD50和TP53[9]，该患者是否存在基因突变需要进一步检测。

多原发肿瘤患者的预后不一，首先多原发肿瘤的治疗不同于复发性肿瘤及转移性肿瘤，转移性肿瘤多采取姑息性治疗手段，而多原发肿瘤的治疗手段可以选择根治性的治疗手段，其预后主要取决于后续原发肿瘤的病理类型及临床分期等。本研究中，该患者距离首次发病的结肠癌33年、膀胱癌8年、肾癌2年，虽然膀胱癌复发4次，但是均没有出现远处转移，局部治疗后仍能长期生存。一项回顾性研究分析了538例食管癌患者，其中163例为多原发肿瘤，158例为二重癌，5例为三重癌，结果显示：同时发生的多重癌的患者总生存期更短，是独立的预后因子[10]。而另外一项基于SEER数据的研究显示：合并多重癌的食管癌患者相对于单纯食管癌来说，预后更好、生存期更长，食管特异性死亡率更低[11]。所以多重癌的预后仍需进一步的研究。

该病例为1例临床罕见长期生存的四原发肿瘤患者，临床工作中需要注意鉴别复发转移性癌及多原发癌，选择合适的治疗手段，以期使患者获得最大的生存获益。