苏敏，杜联，谢春光

维生素D3是人体必需的维生素，其自身没有生物学活性，经过肝脏被25-羟化酶催化为25-(OH)VD3，经过肾脏被转换为25-(OH)D3，二者皆具备生物活性。25-(OH)维生素D3是由VD与VD受体（VDR）结合形成的异二聚体，其通过引起靶基因的转录而发挥生物学作用[1～2]。它与其衍生1,25-(OH)2D3具有多种活性，可调节机体组织细胞生长分化、免疫应答和胰岛素分泌等[3～4]，因此可对DPN产生积极影响。

1 血清25-(OH)维生素D3与DPN发生的关系

DPN是糖尿病（DM）最主要、最严重的慢性并发症之一，研究发现[5]DM病人中约50%以上均合并患有DPN。有研究表明DPN患者的DM持续时间较普通患者更长，而DM的持续时间与25-(OH)D3呈负相关，也就是说，随着DM时间的增长，25-(OH)D3水平随之降低，DPN风险逐渐升高[6]。AhmaDieh等人[7]研究发现，确实在DPN病人中维生素D匮乏更加常见。有多项[8～9]研究显示VD匮乏可单独影响DPN的发生，由此可见，患有VD缺乏症的病人更加容易发生DPN，发生几率大约是正常维生素D水平患者的1.22倍。当25-(OH)D3＜17.22 ng．mL-1时，提示有DPN的可能，当25-(OH)D3＜16.01 ng．mL-1时，预示着DPN的发生。当25-(OH)D3缺乏时，可直接损害或通过氧化应激、一氧化氮途径损害微血管内皮细胞，以及减少微血管血流导致神经纤维的缺血和损伤[10]，最终导致DPN的发生。与我们一般认为不同的是，Esteghamati等[11]在实验中发现，维生素D的水平与DPN发生之间并不是线性关系，维生素D＞40 μg．L-1组比维生素D在30～40 μg．L-1组的患病率更高，这与和维生素D依赖钙离子水平在DPN中发挥积极作用相关。

2 血清25-(OH)维生素D3在DPN发生机制中的作用

2.1 血清25-(OH)维生素D3与胰岛素分泌

研究[12]发现由于葡萄糖刺激产生的胰岛素分泌会因为维生素D缺乏受到损害，而血清25-(OH)D3可明显增强胰岛β细胞功能与葡萄糖刺激产生的胰岛素分泌[13]。SergeevIN[14]指出维生素D的活性形式1,25-(OH)2D3可诱导细胞Ca2+信号通路调节胰岛β细胞的胰岛素分泌，同时，体外研究也表明1,25-(OH)2D3可刺激胰岛β细胞释放胰岛素[15～16]，血清25-(OH)维生素D3可增强胰岛素分泌与合成来调节葡萄糖稳态与胰岛素的敏感性[17]，从而减少炎症过程，降低胰岛β细胞表达的VDR与酶[18]。跨膜蛋白27（Tmem27）是在胰腺β-细胞中表达的一种蛋白，在胰岛素分泌和胰岛β细胞增殖中起着重要作用。而1,25-(OH)2D3可上调Tmem27的表达，从而促进胰岛β细胞的增殖与胰岛素分泌[12]。

2.2 血清25-(OH)维生素D3与胰岛保护

维生素D3是重要的免疫调节因子，T、B淋巴细胞中也存在VDR[19]，所以维生素D3活性形式25-(OH)维生素D3可调节多种免疫细胞的增殖与分化。Wolden-KirkH等[20]发现了维生素D保护胰腺细胞作用的分子通路，维生素D活化后可阻断细胞因子诱导的凋亡，使受损的胰岛β细胞恢复分泌功能。而25-(OH)维生素D3是由维生素D3转化而来的，其具备生物活性，因此其可以控制胰岛β细胞凋亡，保护胰岛β细胞，修复胰岛素分泌功能。CândidoFG与BressanJ也指出1,25-(OH)2D3可以保护胰腺β细胞，保持正常胰岛素分泌，以此维持正常的葡萄糖耐量[21]。

2.3 血清25-(OH)维生素D3与胰岛素抵抗

有研究[12]发现维生素D缺乏会导致GK大鼠葡萄糖代谢失调，以通过降低脂肪PPAR-γ表达和恶化β细胞功能和质量来增加胰岛素抵抗。TalaeiA[22]等人让100名维生素D匮乏的2型糖尿病病人持续8周口服维生素D3，每周5万单位，最终显示治疗后空腹血糖（FPG），血清胰岛素和HOMA-IR水平都得到明显改善，表明补充维生素D3能减少T2DM的胰岛素抵抗。最新研究[23]显示血清25-(OH)维生素D3是MatsudaISI和HOMA-IR独立预测因子，其水平越高，HOMA-IR值越低，胰岛素抵抗越弱，而MatsudaISI值则随着血清25-(OH)维生素D3的水平增高而增高，这表明胰岛素敏感性随着血清25-(OH)维生素D3水平的升高而逐渐增加。表明清25-(OH)维生素D3可降低胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，并且对其具有独立影响性。因此，补充维生素D3可有效缓解胰岛素抵抗。

2.4 血清25-(OH)维生素D3与神经修复再生的关系

维生素D是神经营养因子与神经递质的有效诱导剂，并参与神经递质合成酶的生物合成。维生素D的加入可促进神经生长因子（NGF）的分泌[24]，NGF能促进外周神经元生长、发育、分化、成熟，使周围神经系统功能维持在健康水平，并加速受损伤周围神经的修复过程。Menezes等人[25]在研究中表明，25-(OH)D3能够通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少细胞炎性反应，使得血管内皮NO合成增多，促进星状细胞神经生长因子mRNA和蛋白的表达，在介导保护、营养神经的同时，清除活性氧物质。另外，雪旺细胞可有效增进髓磷脂形成，分泌各种神经营养因子以营养、支持、加速神经元和轴突的修复再生，而血清25-(OH)D3可直接上调雪旺细胞神经生长因子的基因表达，作用于神经系统，促进损伤神经的修复再生[26]。有实验[27]表示，神经营养因子水平过低和神经钙代谢异常会导致血清25-(OH)D3缺乏，而血清25-(OH)D3本身通过与分布在外周神经的VDR结合，调节神经生长，促进周围神经分化，有助于周围神经的修复再生。同时，动物实验表明予一定量的维生素D3给维生素D缺乏的糖尿病大鼠，可促进其神经生长因子的合成[28]，添加维生素D3类似物能加速其糖尿病神经营养缺陷逆转[27～29]。以上表明血清25-(OH)维生素D3对于受损神经的修复再生至关重要。

2.5 其他

糖尿病周围神经病变发生、发展大多数和多元醇通路激活、糖基化终末产物的形成、血管自身免疫、氧化应激等有关。患者体内维生素D严重不足，身体处在应激状态之下，能诱发胰岛素抵抗，加速炎性因子释放和氧化应激反应，继而损伤血管壁，引起神经缺血，促进DPN形成[30]。此外，维生素D3缺乏可引起中性粒细胞、巨噬细胞抗菌肽表达增加，削弱抗菌药物作用，使DPN溃疡及感染的风险增加[31]。1,25-(OH)2D3是VD的活性形式，与VDR结合，在许多组织中表达，调节参与的基因的表达、钙代谢、细胞分化、细胞凋亡和免疫。其通过增强巨噬细胞的趋化、吞噬反应及抗微生物肽的产生来刺激先天免疫反应，通过刺激T调节细胞与抑制Th1和Th17细胞分化，强烈增强IL-10产生，抑制炎症发生[22]，因此，维生素D匮乏可加速糖尿病周围血管与神经炎症，促进DPN发生。蛋白羰基、髓过氧化物酶、晚期糖基化终末产物及超氧化物歧化酶均参与并促进了氧化应激，Nikooyeh等[32]研究指出VD可降低2型DM病人血清中这4种物质浓度，说明VD可一定程度上保护周围神经免受氧化应激产生的损害。

3 血清25-(OH)维生素D3在DPN治疗中的进展

LeeP等人[33]研究发现口服骨化三醇治疗3月后，DPN患者疼痛症状较前明显改善。近期临床试验[9]显示短期口服维生素D3补充剂可缓解2型DM病人的VD状况与神经病变症状。另有研究数据表明[34]，补充VD3可预防HG和MG(高葡萄糖和甲基乙二醛)引起的外周神经损伤，包括内源性H2S系统恢复，这可能为临床治疗DPN提供VD3的基础支持。陈福莲等人的研究[35]发现血清25-(OH)D3与神经传导速度相关，因此推测补充VD3可加快神经传导速度，缓解DPN导致的肢体麻木。在Lee与Chen[33]一项研究中，给予51位有神经性疼痛和维生素D缺乏症的2型DM患者口服VD3治疗，3个月后重新评估他们的神经状况，显示视觉神经状况得到改善。Bell[36]的病例报告显示，口服维生素D补充剂，即使是1型糖尿病患者，也可显着改善周围神经病症状。

但是GulsethHL等人[37]研究发现对患有T2D10±6.4年和VD匮乏的病人补充大量VD3并未改变胰岛素敏感性或胰岛素分泌。可能是由于包含具有不同种族背景的患者，各种葡萄糖动力药物使用以及糖尿病持续时间的差异导致的异质性。确实存在一些数据表明不同种族群体对维生素D补充的反应不同[38]。Wagner等人[39]在前驱糖尿病或非药物治疗的T2D患者中未发现3万IU/周的影响。同样在另一项临床试验中发现，每周服用维生素D3并无法改善维生素D匮乏且有2型DM风险患者的口服葡萄糖耐量或血糖状态标志物[40]。Jorde等[41]指出，维生素D补充剂在5年期间预防糖尿病前期患者T2D发展方面没有效果。最近有些综述也报道了维生素D补充对糖尿病控制不佳影响[42]。

4 小结

虽然现在对于血清25-(OH)维生素D3与糖尿病周围神经病变相关性的研究已经有了很大进展，但补充维生素D3是否有效仍存在争议，且大量实验以大鼠为实验模型，有效性未在人体得到充分验证。虽有一些临床试验证明有效，但在患者选择上比较局限，干扰因素过多，无法证明是DPN缓解是补充维生素的单一原因。此外，在现已经发表的临床试验和动物实验研究中，即使证明补充维生素D有效，对于维生素D匮乏程度与糖尿病周围神经病变严重程度是否成线性关系没有一个确切说法，在DPN中补充维生素D3到什么程度最有助于神经细胞恢复也无定论。因此，我们可以在这一方面做深入研究，建议进行随机对照试验，在患者选择上尽量减少干扰因素，比如要求患者来自同一国家地区、属同一型糖尿病、使用同类型降糖药或胰岛素、对患者进行年龄分段等，以便更好探讨补充维生素D是否有效的临床问题，以及前瞻性地探讨如何给药，给药的途径和持续时间，以此说明补充维生素D对DPN疗效和临床益处，帮助临床医师制定更为科学的维生素D补充方案，使之对临床产生更大的指导作用。