丁匀浚毓,虞 琪,汤卫春,季金龙,蔡 华,陈丽平

(南通大学第二附属医院 妇产科,江苏 南通226000)

身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA) 是患者免疫调节功能紊乱，产生自身抗体或补体与红细胞膜结合，使红细胞破坏加速，但骨髓造血功能不足以代偿而发生的一种溶血性贫血[1]。由于发病率低(成人每年发病率约 1-3/100000[2-4])，国内外有关妊娠合并AIHA的报道罕见，妇产科医生对其认识不足，往往错过最佳治疗时机，母儿结局不良。本文结合临床案例对妊娠合并AIHA进行阐述。

1 临床资料

1.1 一般资料患者29岁，孕32+6周，因“产检发现血清胆红素升高5月，加重1天”入院。现病史：患者5月前我院产检，查肝功能：总胆红素(serun total bilirubin，STB)51 μmol/L，结合胆红素(conjugated bilirubin，CB)18.1 μmol/L，非结合胆红素(unconjugated bilirubin，UCB)32.9 μmol/L，谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、胆汁酸均正常，未治疗。定期复查胆红素维持在该水平。今来院复查发现胆红素水平均明显升高：STB 91.2 μmol/L，CB 45.7 μmol/L，UCB 45.5 μmol/L，ALT 133U/L，AST 60U/L。结合既往史(2013我院诊断为温抗体型AIHA，口服甲泼尼龙治疗1年后停药)，拟诊“妊娠合并自身免疫性溶血性贫血”收治入院。平素月经规律。2016年外院阴道分娩一女婴，过程顺利，孕期未用药治疗AIHA。

1.2 诊疗经过入院后查血常规：红细胞2.55×1012/L，血红蛋白(hemoglobin，Hb)84 g/L，网织红细胞百分比14.1%，红细胞分布宽度18.3fL，白细胞、血小板均正常；尿常规：尿胆原(+)，蛋白质、隐血(-)；自身抗体谱、抗双链DNA、磷脂综合征三项及Coombs试验：(-)。B超提示：脾肿大(170×69 mm)，肝脏大小正常。诊断为妊娠合并AIHA、妊娠期肝功能损害。给予护肝治疗同时予地塞米松6 mg肌注，每12 h 1次(促胎肺成熟同时治疗AIHA)，48 h后改为每日10 mg静滴。5月4日查血常规：Hb 97 g/L；肝功能：ALT 31 U/L，AST 14 U/L，STB 27.3 μmol/L，CB 11.1 μmol/L，UCB 16.2 μmol/L。治疗1周后血清胆红素水平下降，血红蛋白升高，疗效显著，2天后改为泼尼松口服。孕38+4周患者再次入院，水囊引产后阴道分娩一男婴，过程顺利。产后4天复查血常规：Hb 90 g/L；肝功能：STB 26.1 μmol/L，CB 7.7 μmol/L，UCB 18.4 μmol/L。半月后患者自行停药。产后2月患急性乳腺炎后溶血加重，口服甲泼尼龙好转。其子女随访至今，未发生AIHA。

2 讨论

2.1 妊娠合并AIHA的分型

根据病因可分为原发性与继发性。原发性少见，可能与遗传因素有关[6]，继发性较多见(约占 50-75%)[2]，可能与感染、造血系统肿瘤、药物、结缔组织病[3]等有关。本病例产后因急性乳腺炎导致溶血加重佐证了以上研究。根据抗体作用的最适温度，妊娠合并AIHA还可分温抗体型和冷抗体型，以前者多见[3]。温抗体型的自身抗体在37℃时作用最为活跃，冷抗体型则在20℃以下时作用活跃。温抗体型主要为IgG，为不完全抗体，引起血管外溶血。临床表现为高血红素血症、黄疸、脾大、肝大，通常起病缓慢，症状较轻；冷抗体型主要为IgM，大多是完全抗体，引起血管内溶血，包括冷凝激素综合征及阵发性冷性血红蛋白尿。患者通常起病急、进展快，可有寒颤高热、腰痛、酱油色尿、呕吐、腹泻、急性肾衰等表现，甚至出现休克、昏迷。

2.2 妊娠合并AIHA的实验室检查

AIHA系正常细胞性贫血[1]，红细胞破坏同时骨髓代偿性增生活跃，本病例患者红细胞与血红蛋白平行性减少，红细胞分布宽度增加，网织红细胞增多，与上述研究结果一致。

温抗体型患者的致敏红细胞被肝脾内的单核-巨噬细胞吞噬，释出血红蛋白，并分解为珠蛋白和血红素，血红素可转化为胆红素进一步代谢。实验室检查表现为：①肝功能：CB与UCB均增加，但UCB增加更为显著[1]，正常人CB与STB比值为0.2-0.4，AIHA患者比值<0.2[4]；本病例患者CB、UCB、STB均升高，但CB/STB>0.2，考虑与妊娠及长期高胆红素血症导致肝功能损害、肝细胞性黄疸有关。②尿常规：尿胆原增多，而尿胆红素阴性；③血浆游离血红蛋白值正常；④Coombs试验：是诊断温AIHA较特异的实验室指标[3]，阳性说明患者红细胞表面包被有不完全抗体(IgG或C3)[5]。Coombs试验的效价与溶血严重程度并不一致，正如本病例孕晚期溶血加重，而Coombs试验呈阴性。因此Coombs试验并不适用于病情评估。

冷抗体型患者产生的IgM可激活补体系统，致红细胞直接在血循环中裂解，释放血红蛋白形成血红蛋白血症。游离血红蛋白(未与结合珠蛋白结合)从肾小球滤出，形成血红蛋白尿。实验室检查表现为：①尿常规：隐血阳性，尿蛋白阳性，而红细胞阴性。② 血浆游离血红蛋白值显著升高(>40 mg/L有诊断意义)；③血浆结合珠蛋白显著降低( < 500 mg/L有诊断意义)。④冷凝集素试验：冷凝集素是一种可逆性抗体，在低温时与患者同型红细胞发生凝集，当温度增高时，凝集块又消失。反应的最适温度为4℃，正常人效价<1∶40。冷凝激素综合征患者效价可达64000或更高[5]。⑤冷热双向溶血试验：阵发性冷性血红蛋白尿患者的血清中有双相溶血素，在0-4℃时，溶血素与红细胞结合，吸附补体，但不溶血；当升温至30-37℃发生溶血[5]。

2.3 诊断

2.3.1妊娠合并温抗体型AIHA 诊断标准[4]：患者有贫血表现；Coombs试验阳性；4个月内无输血或可疑药物服用史。部分患者Coombs试验阴性，但符合以下标准亦诊断为AIHA：临床表现符合AIHA；糖皮质激素或脾脏切除治疗有效；排除其他溶血性贫血[3]。

2.3.2妊娠合并冷抗体型AIHA 冷凝激素综合征：患者以遇冷后耳、鼻尖、足趾、手指等部位发绀，受暖后消失为特征性表现。冷凝集素试验强阳性；阵发性冷性血红蛋白尿：患者遇冷后引起血管内溶血的相关表现，冷热双向溶血试验阳性。

2.3.3Evans综合征(Evans syndrome， ES) 是AIHA的一种特殊类型。患者产生的自身抗体可与红细胞及血小板表面抗原结合，导致患者同时或相继出现AIHA与血小板减少[6]。

2.4 鉴别诊断需与HELLP综合征、结缔组织病、 其他类型的溶血性贫血等相鉴别。

2.5 妊娠合并AIHA 的治疗目前尚缺乏统一标准，主要策略[1，7,8]：①治疗原发病；②口服小剂量叶酸；③免疫调节疗法为主，疗效不佳者，可加用大剂量丙种球蛋白；④选择合适的方法适时终止妊娠(妊娠合并 AIHA并非剖宫产指征)；⑤预防产后出血，必要时输血(应输注洗涤红细胞)、血浆置换；⑥保暖是妊娠合并冷抗体型AIHA重要的治疗措施。在免疫疗法中，糖皮质激素为首选药物，结合对胎儿的影响，孕早期最好不用，孕中期慎用，孕晚期可以使用。起始量需充足，减量需缓慢。以泼尼松为例，起始量为1.0-1.5 mg/(kg·d)，一般1周后溶血停止，当Hb达100 g/L可逐渐减量。阶段一：每周减10-15 mg至20-30 mg/d；阶段二：每1-2周减 5 mg至15 mg/d；阶段三：每2周减2.5 mg，直至停药[1]。急性期可用地塞米松每日10-20 mg或氢化可的松100-200 mg静脉滴注，数日后改为泼尼松口服。

2.6 展望研究显示[3]胎盘可致母体造血机能发生重大变化，故妊娠可能诱发或加重AIHA，因此患者需待病情控制在静止期再考虑妊娠；孕期监测血液指标，口服激素者建议每周1次，以便调整用药剂量；由于IgG可通过胎盘，还需密切监测胎儿及新生儿情况，警惕胎儿及新生儿发生溶血。大部分患者产后2-3周症状消失，产后发生急剧溶血往往由于感染等因素所致[3]。因此，产后不宜过早停药，并且需加强宣教，预防乳腺炎、产褥感染。综上所述，妊娠合并AIHA需要多学科医生(包括产科、新生儿科、血液科等科室) 密切合作，制定个体化治疗方案，从而改善妊娠结局。