杨心怡 郝俊杰 李刚

脑卒中是当前威胁人类健康的主要疾患之一,具有高发病率、高致残率、高病死率、高复发率等特点。2013年中国脑卒中的年龄标化患病率为1 114.8/10万,发病率为246.8/10万,病死率为114.8/10万[1],给患者家庭和社会带来了沉重的心理和经济负担;其中,缺血性脑卒中是最主要类型,占全部脑卒中的77.8%,脑出血占15.8%,蛛网膜下腔出血约占4%,其他约占2%[1]。明确脑卒中尤其是缺血性脑卒中的危险因素对于其预防,包括二级预防尤为重要。近年来,对缺血性脑卒中危险因素的认识取得了较大进展,现综述分析如下。

一、不可干预的危险因素

此类危险因素包括年龄、性别、种族、遗传因素等。脑卒中的发病率随年龄增长而增加,超过85岁的脑卒中患者占全部脑卒中患者的17%,病死率及致残率也更高[2]。妊娠是年轻女性的首要脑卒中危险因素,这主要是由妊娠期高血压病引起的[3]。脑卒中的性别差异也与年龄相关,随着年龄的增长,女性脑卒中发病率和脑卒中相关病死率会更高[4]。脑卒中的种族研究提示,与白人相比,美国的非洲裔美国人和西班牙裔美国人的脑卒中风险更高[5]。遗传因素也是脑卒中的不可干预危险因素,父母史和家族史增加了脑卒中的风险,父母在65岁之前发生脑卒中会使子女脑卒中的风险增加3倍,即使调整了常规的危险因素,这个风险仍然存在[6]。因此,对于妊娠、高龄、有脑卒中家族史、脑卒中高发种族的人群要更加重视,注意定期评估其脑卒中可干预危险因素,采取积极措施预防脑卒中发病。

二、可干预的危险因素

1.高血压:一项22个国家参与的病例对照研究(INTERSTROKE研究)证实高血压是脑卒中最重要的可干预危险因素[7],也是脑卒中复发的高危因素[8]。在美国,脑卒中的病死率在下降,从第三位主要死因降为第四位,这是集合了公共卫生和临床医学的重大成功,而这其中最重要的就是高血压控制的改善[9]。

血压波动是一个复杂的现象,有研究显示血压变异性是独立于平均血压之外的缺血性脑卒中危险因素,并与缺血性脑卒中的转归显著相关[10]。Tao等[11]研究发现,在缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者中,长期监测的血压变异性较短期监测的血压变异性能更可靠的预测脑卒中的复发。中国对20 702名高血压患者的随访研究提示收缩压的变异性是中国高血压患者首次脑卒中的独立预测因子[12]。但是一项对个体血压变异性与心血管疾病风险相关性的研究,心血管健康研究(cardiovascular health Study,CHS)提示,长期随访的收缩压变异性与随后的心肌梗死及病死率独立相关,而与脑卒中的发生率无关[13]。因此尚需更多的临床研究证实血压变异性与脑卒中风险之间的相关性。

2.糖尿病:是脑卒中的独立危险因素,糖尿病患者脑卒中的风险是无糖尿病者的2倍[14]。INTERSTROKE 研究证实,糖尿病占全部首次急性脑卒中可归因风险的5%[7]。一项64个队列研究的meta分析提示,女性糖尿病患者脑卒中风险显著高于男性患者,这与其他主要心血管危险因素的性别差异无关[15]。中国首例对糖尿病死亡及死亡原因的长期人群队列研究提示,糖尿病与死亡风险显著增加有关,而且在男性和女性糖尿病患者中均有近乎一半的死因是因为脑卒中,而非心肌梗死[16]。研究显示,血糖调节异常会增加轻度缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者再发脑卒中的风险[17]。一项入组576例中国糖耐量受损患者的临床研究证实,早期进展为糖尿病者较回归正常糖耐量者有更高的脑卒中风险,这项试验也提示旨在糖尿病前期患者糖耐量正常化的干预措施可能降低脑卒中的发病率[18]。因此,无论糖尿病,还是空腹血糖受损或者糖耐量异常均是脑卒中的危险因素。

3.心房颤动及其他心脏疾病:心房颤动是心源性缺血性脑卒中的病因之一,可导致心房内血栓形成,尤其是左心耳血栓形成,从而引起包括脑卒中在内的血栓栓塞事件。研究显示,10%～20%的缺血性脑卒中患者合并心房颤动[19]。但房颤并不一定是脑卒中发生的病因,尤其是新诊断的房颤的致病意义仍然存在争议,目前关于新诊断的房颤与脑卒中的关系主要有三种假说:(1)房颤引脑卒中。(2)脑卒中引起房颤。(3)是房颤与引起脑卒中的其他因素相关[20]。Witsch等[21]的临床研究证实,缺血性脑卒中住院后新增诊断心房颤动较出血性脑卒中或非脑卒中情况更为常见,但也指出此类房颤患者不一定在脑卒中前就有房颤,脑卒中后房颤的发现不应该减少对其他危险因素的彻底评估和治疗。因此对于合并心房颤动的脑卒中患者要综合分析,确定本次发病是否为心源性栓塞导致,同时要重视其他危险因素的评估和治疗。大型人口统计学样本提示,非阵发性室上性心动过速作为一个新型的危险因素,与缺血性脑卒中的发生独立相关,即使调整房颤之后,仍能使缺血性脑卒中风险增加1倍[22]。有研究显示,V1导联上的P波,可以反映左心房的收缩功能,是独立于心房颤动之外的脑卒中预测因素[23]。V1导联上P波波峰,P波持续时间和最大P波面积是可用于预测缺血性脑卒中发生的心电标志物,也支持了即使没有心房颤动,心房心肌病也可能升高血栓栓塞风险[24]。

4.血脂异常:高脂血症被定义为总胆固醇超过220 mg/dL,甘油三酯超过160 mg/dL,高密度脂蛋白低于40 mg/dL,低密度脂蛋白高于160 mg/dL或有使用降脂药治疗史的患者。Kumral等[25]在脑卒中复发危险因素的临床研究中证实,高脂血症与缺血性脑卒中5年内复发具有相关性,特别是大动脉粥样硬化型脑卒中,可能是由于这一类患者基线动脉粥样硬化狭窄的程度更为严重。Zhao等[26]研究也显示,致动脉粥样硬化性血脂异常患者的缺血性脑卒中复发风险更高,致动脉粥样硬化性血脂异常被定义为高密度脂蛋白降低和甘油三酯升高。Lee等[27]研究发现,在患有糖尿病的男性及女性患者中,空腹状态下甘油三酯水平升高合并高密度脂蛋白水平降低会增加冠心病和缺血性脑卒中的风险。因此,无论高胆固醇,高甘油三酯,高密度脂蛋白降低,低密度脂蛋白升高或有使用降脂药治疗史均是缺血性脑卒中的危险因素。

5.动脉粥样硬化:颅内动脉粥样硬化(intracranial atherosclerotic, ICAS)是缺血性脑卒中的常见病因,中国颅内动脉粥样硬化(chinese intracranial atherosclerosis,CICAS) 研究证实ICAS是中国脑血管病患者中最常见的血管病变,与脑卒中复发的高风险密切相关[28]。ICAS的危险因素主要包括年龄、种族、高血压、高脂血症、代谢综合征、吸烟等[29],与缺血性脑卒中的危险因素相同。近期,Zhu等人研究的亚组分析提示,同时存在较高的中性粒细胞水平和ICAS可导致90 d脑卒中复发风险增加2.65倍,结合两者比单独使用二者之一可以更好地预测新发脑卒中的风险[30]。这提示炎症可能参与了ICAS引起缺血性脑卒中的发病过程。

尽管ICAS是亚洲缺血性脑卒中患者的主要血管病变,但20%～30%的亚洲缺血性脑卒中患者发病或死亡是颅外动脉粥样硬化(extracranial atherosclerotic, ECAS)所导致的[28]。Wang等[31]研究证实,ECAS在中国缺血性脑卒中患者中的分布没有年龄差异,不过年轻患者严重的ECAS发病率高于老年患者,这可能与吸烟有关。将CICAS研究中入组患者数据分析也得到了吸烟与颅外而非颅内的动脉粥样硬化性狭窄相关的近似结论[32]。

6.代谢综合征:是一组包含血糖异常,血压升高,高甘油三酯,低密度脂蛋白升高和中心性肥胖等血管危险因素的复杂疾病,已被证实能够增加心血管疾病和缺血性脑卒中的风险,在急性缺血性脑卒中患者中发病率可高达58.3%[33]。一项入组10 292例患者的随访研究提示,代谢综合征中的高血压与缺血性脑卒中风险增加显著相关[34]。Li等[35]将5个队列研究进行了Meta分析,认为代谢综合征与总体脑卒中复发风险增加有关。但Chen等[36]研究发现,合并代谢综合征和糖尿病的轻型脑卒中或短暂性脑缺血发作患者的90 d脑卒中复发风险升高,而未发现仅患有代谢综合征的患者90 d脑卒中复发风险升高。因此,在特定人群中,如轻型脑卒中或短暂性脑缺血发作患者,代谢综合征是否为脑卒中复发危险因素尚待进一步研究。

7.高同型半胱氨酸血症:研究显示同型半胱氨酸(homocysteinemia,Hcy)可以使血管平滑肌细胞老化或纤维化,还可以通过与脂蛋白结合促进动脉粥样硬化;此外,Hcy可以促进血小板聚集和黏附,从而诱发血栓形成,导致缺血性脑卒中复发[37]。但Kumral等[38 ]的前瞻性研究提示, 高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, hHcy)不是缺血性脑卒中5年内复发的独立预测因子,其原因仍不明确,可能与卒中后饮食、生活习惯改变等有关。因此，hHcy是否为缺血性脑卒中的独立危险因素尚待进一步研究证实。

8.饮酒与吸烟:酒精与缺血性脑卒中的发生风险呈J型相关,少至中量的饮酒能降低缺血性脑卒中的风险,而大量饮酒的作用相反[39-40 ]。Suzuki等[41]研究提示在≥65岁的患者中,吸烟超过800支/年的患者缺血性脑卒中发病率显著升高,REGARDS研究证实二手烟也是缺血性脑卒中的独立危险因素,暴露于二手烟的人群较非暴露人群脑卒中风险增加30%[42]。

9.超重或肥胖:研究显示,超重与缺血性脑卒中风险增加相关,从相对正常的20 kg/m2开始,体重指数每增加1-U,缺血性脑卒中的风险增加约5%[43]。近期大型数据分析显示，超重伴发的脑卒中风险增加有3/4归因于高血压等传统危险因素,因此,在控制体重的同时应积极控制患者伴发的传统危险因素[44]。

10.睡眠呼吸障碍:以阻塞性、中枢性或混合性呼吸暂停为特征的呼吸睡眠障碍出现在50%～70%的缺血性脑卒中患者中,最常见的类型是阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)[45]。近期研究显示,OSA不仅是缺血性脑卒中的危险因素,也是触发因素,治疗OSA有助于预防缺血性脑卒中,特别是发生在睡眠过程中的缺血性脑卒中[46]。

11.运动缺乏:运动能改善血管危险因素如高血压,糖尿病,肥胖,高脂血症等,这其中的每个因素都能影响脑卒中的发生风险[47]。运动不仅可以降低脑卒中的发生率,与较轻的脑卒中严重程度也密切相关,轻度体力运动(4 h/周)和中度体力运动(2～3 h/周)都被证实是有益的[48]。

12.营养:预防缺血性脑卒中的饮食通过各种营养素相互作用来调节,坚持地中海饮食,即大量摄入水果、蔬菜、坚果、全麦和橄榄油,中等量摄入鱼类,少量摄入红肉,与较低的缺血性脑卒中发生率相关[49]。

13.其他:缺血性脑卒中的其他危险因素还包括胰岛素抵抗、高D-二聚体、感染、慢性肾脏疾病、自身免疫性疾病及系统性血管炎、社会心理压力、空气污染等[50-52]。

在美国,脑卒中的病死率在下降,从第三位主要死因降为第四位,是集合了公共卫生和临床医学的重大成功[9]。美国AHA/ASA缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作预防指南指出,应注意危险因素的控制,包括高血压、糖尿病、心房颤动、血脂异常、动脉粥样硬化、代谢综合征、高同型半胱氨酸血症、酒精、吸烟、肥胖、睡眠呼吸障碍、运动缺乏及营养等[53]。这对于中国有极大的借鉴意义,为了降低脑卒中,尤其是缺血性脑卒中的发病率及病死率,必须重视对各项危险因素,尤其是可干预危险因素的评估及预防。另外,对未知的或未确定的危险因素尚需展开进一步的研究。