马永利，李华南，马 菲

(1.天津中医药大学研究生院，天津 300193；2.天津中医药大学第一附属医院推拿科，天津 300193；3.国家中医药管理局推拿手法生物效应三级实验室，天津 300193；4.天津市中医药研究院附属医院肺病科，天津 300000)

肥胖是由于遗传、环境等多种特定因素引起的一系列体内进食调控及能量代谢紊乱,体内摄食量大于消耗量,体内脂肪堆积过多和分布异常而体质量增加的一种疾病。通常用体质指数(body mass index，BMI)进行判定，BMI≥28 kg/m2为肥胖[1]。

肥胖病分为单纯性肥胖和继发性肥胖，临床以单纯性肥胖多见。单纯性肥胖(以下简称肥胖)是指无明显内分泌代谢疾病等病因可寻的肥胖病,约占所有肥胖病的95%以上。统计结果显示，中国人的肥胖率不断上升，1992-2015年，肥胖率从3%上升到12%。肥胖不仅给患者生活带来不便，而且严重危及患者健康，多并发糖尿病、高脂血症、痛风、高血压、心脑血管等多种疾病。现代医学治疗肥胖的方法包括生活方式调整、药物治疗及手术等。但由于患者依从性差，存在一定的不良反应等因素，治疗效果不理想，故需要一种健康、绿色、方便、疗效佳的治疗方法。

电针在治疗肥胖方面具有优势。现对电针治疗肥胖病的作用机制研究进行综述，以期为临床应用及实验研究提供参考。

1 神经机制

神经系统在人体生命活动的维持和调控中起主导作用。针刺对肥胖患者的治疗作用主要体现在调节下丘脑摄食中枢。

1.1 对下丘脑外侧区葡萄糖抑制性神经细胞的影响 下丘脑外侧区葡萄糖抑制性神经细胞是摄食行为调控的关键因子，主要调节摄食行为的启动[2-5]。余芝等[6]研究发现，电针可影响葡萄糖抑制性神经细胞的电活动，从而参与摄食行为调节。

1.2 对下丘脑Kctd15、Sh2b1 mRNA表达的影响 下丘脑Kctd15通过抑制脂肪发育过程中起重要作用的转录因子AP2影响肥胖[7]。研究发现，Sh2b1缺失的小鼠将导致严重的瘦素抵抗，摄食增加进而肥胖[8]。

洪浩等[9]研究发现，肥胖小鼠下丘脑Kctd15、Sh2b1 mRNA表达均降低，电针后表达则明显回升，推测针刺可能通过调节下丘脑Kctd15、Sh2b1 mRNA表达，抑制脂肪发育和改善瘦素抵抗。

1.3 对下丘脑结节性硬化症基因1(tuberous sclerosis complex 1, TSC1)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)表达的影响 mTOR是与能量代谢有关的蛋白质，TSC1是mTOR信号通路上游的重要抑制调节器[10]。下丘脑TSC1基因启动子区的胞嘧啶被甲基化后大多导致该基因表达沉默，对下游基因mTOR的抑制减弱，导致肥胖大鼠下丘脑mTOR mRNA和蛋白表达均升高，促进肥胖的发生。李珂等[11]研究发现，电针可以降低下丘脑TSC1启动子甲基化率，减少对mTOR基因的抑制作用，使mTOR表达上调，减轻食源性肥胖大鼠体质量。

2 内分泌机制

内分泌系统由内分泌腺和内分泌细胞组成，通过释放激素对靶细胞(或靶组织、靶器官)发挥调节作用。多数激素都参与机体物质及能量代谢，而肥胖往往伴随激素水平、受体、信号转导的异常。

2.1 对激素及其受体的调节

2.1.1 对下丘脑—垂体—肾上腺轴及相关激素的调节 下丘脑—垂体—肾上腺轴(hypothalamic pituitary-adrenal axis, HPAA)作为神经内分泌轴的关键枢纽，参与机体内环境的平衡。肥胖者HPAA表现为过度活跃，其下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)、血清促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)和皮质酮(cortisol, CORT)释放增加，促进应激的糖皮质激素释放增多，糖皮质激素与胰岛素相互影响，可促进糖原分解，刺激糖异生，导致糖脂代谢紊乱。

周焕娇等[12]发现，高脂喂养的大鼠下丘脑CRH和外周血循环中ACTH、CORT含量比正常组大鼠明显升高，电针干预后上述激素含量明显降低，说明电针能拮抗亢进的HPAA功能，有效控制肥胖大鼠体质量和调节糖脂代谢。

2.1.2 对瘦素的调节 瘦素是肥胖基因表达的蛋白产物,是由脂肪细胞分泌的一种激素。实验研究发现，肥胖组大鼠下丘脑瘦素含量和肥胖基因表达水平明显低于正常组大鼠水平，而血清瘦素含量明显高于正常组大鼠，存在肥胖机体瘦素血脑转运异常，导致瘦素抵抗(leptin resistance, LR)。研究认为，瘦素—受体外周信号调节主要由肝细胞Janus蛋白激酶(Janus kinase, JAK)-转录激活子(signal transducer and activator of transcription, STAT)信号级联途径介导[13-14]，JAK、STAT蛋白的磷酸化是激活其信号转导通路的关键环节。孙立虹等[15]发现，电针刺激能使肥胖大鼠血清瘦素含量明显降低，而下丘脑瘦素含量明显升高。严志康等[16]发现，针刺可以通过增加JAK2、STAT3蛋白磷酸化水平，激活瘦素后信号通路，提高瘦素在外周组织的利用率，改善LR。

细胞因子信号转导抑制蛋白-3(suppressor of cytokine signaling 3, SOCS-3)是瘦素信号传导的负反馈抑制因子，在LR中起重要作用。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)-γ是脂肪细胞分化的关键调控因子，可促进三酰甘油合成。肥胖时脂肪组织引起炎性反应，释放的炎性因子通过JAK/STAT途径诱导SOCS基因表达，起到调节瘦素的作用。郜婕等[17]发现肥胖大鼠SOCS-3、PPAR-γ mRNA表达明显升高，电针后其表达降低，LR得到改善，抗脂肪合成作用得到恢复。

2.1.3 对胰岛素的调节 胰岛素是能量调节的重要因子，下丘脑的胰岛素与其受体结合，启动相关转导信号，降低食欲、增加产热和能量消耗，从而使体质量减轻。肥胖者存在胰岛素抵抗(insulin resistance, IR),伴随高胰岛素血症，通过负反馈机制下调胰岛素受体基因，减少胰岛素受体蛋白的合成,妨碍胰岛素信号转导。胰岛素受体底物(insulin receptor substract, IRS)激活PI3K途径，p85是P13K复合物的调解亚基，PI3K-p85亚基的过度表达抑制PI3K的活性，作为胰岛素主要信号转导途径。下丘脑蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)作为胰岛素信号链的负性调节因子，可下调胰岛素信号转导，导致IR。龚美蓉等[18]发现,电针使肥胖大鼠胰岛素受体、IRS-1、IRS-2 mRNA的表达显著上升，改善IR状态。刘霞等[19]研究显示，电针能使肥胖大鼠空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数和PI3K-p85蛋白表达显著降低，说明电针可改善IR，且未出现腹泻、毛色枯黄、精神萎靡等不良反应。屈娅婷等[2]发现，电针可通过降低PTP1B蛋白的表达而改善IR。

2.1.4 对生长素、血清胃动素的调节 生长素是由饥饿刺激产生的小分子多肽，具有刺激食物摄入，提高碳水化合物的利用率、降低脂肪消耗，增强胃蠕动以及促进胃的排空和胃酸分泌的作用。血清胃动素则是一种能促进胃运动并呈周期性释放的脑肠肽，有清洁肠道、加速胃排空的作用。

高立明等[20]发现，单纯性肥胖者餐前、餐后生长素水平明显低于正常对照组，胃动素水平明显高于正常对照组，电针后胃动素水平明显下降。

2.1.5 对神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)、八肽胆囊收缩素(cholecystokinin-octapeptide, CCK-8)的调节 NPY是目前所知的最强效的食物摄入诱导剂之一。CCK-8是机体重要的饱感信号[21]，瘦素可以提高中枢对缩胆囊素的饱感反应性，增强饱感的产生。余芝等[6]研究显示，电针后肥胖大鼠NPY水平降低，CCK-8水平升高，说明电针在抑制食欲的同时，还可以提高饱感感知能力。吴中秋等[22]发现，电针干预能使实验性肥胖大鼠血清、下丘脑NPY含量明显降低。

2.2 对能量代谢的调节

2.2.1 对线粒体内膜上过氧化物酶增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α)的肉碱脂酰转移酶-1(carnitine palmitoyl transferase 1,CPT-1)的调节 线粒体是调控代谢的重要细胞器。研究发现，在肥胖动物模型的肌肉组织内线粒体数量降低，体积减小，呼吸能力减弱[23]。PGC-1α是一种线粒体转录协同激活子，在调控葡萄糖代谢、线粒体增生和脂肪酸氧化等方面起重要作用[24]。线粒体内膜上CPT-1将长链脂酰辅酶A转运进入线粒体进行β氧化，是β氧化的限速环节，对骨骼肌乃至整个机体脂肪酸的氧化发挥重要作用。龚美蓉等[18]发现，肥胖大鼠骨骼肌PGC-1α、CPT-1 mRNA的表达量较正常组明显下降，电针后表达量明显上升。

2.2.2 对内质网细胞凋亡路径中信号分子CHOP/GADD153、Bcl-2和caspase-12的调节 肥胖常伴随炎性因子表达增加。内质网应激-未折叠蛋白反应(unfolded protein reaction, UPR)能够与细胞内炎性反应信号转导通路偶联，是非感染性致病源引发炎性反应的主要原因。p-PERK是内质网应激的典型产物，而CHOP/GADD153、Bcl-2和caspase-12是细胞在内质网应激过强或过长时间下由UPR引起细胞凋亡路径中的信号分子。

郜婕等[25]用不同强度电针干预SD肥胖大鼠，2周后大鼠附睾脂肪组织p-PERK的表达及凋亡信号分子CHOP/GADD153、Bcl-2和caspase-12的含量较普食组显著升高，证实了肥胖与内质网应激的关联性。电针后p-PERK、CHOP/GADD153、Bcl-2和caspase-12的含量明显下降，说明电针能抑制肥胖机体脂肪细胞的内质网应激反应，改善肥胖炎性状态。

2.2.3 对白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)中腺苷受体的调节 腺苷及其受体在脂肪分解代谢中具有重要作用。腺苷受体是4种G蛋白偶联受体，在脂肪组织中，腺苷的作用因其激活不同的受体而效应各异。

汤月霞等[26]通过研究电针对肥胖小鼠WAT中腺苷受体A1R、A2AR、A2BR、A3R的mRNA及蛋白表达的影响，发现电针治疗4周后，除A1R mRNA外，其他受体蛋白和mRNA的表达水平均显著升高。结果表明，电针能够提高肥胖小鼠WAT中腺苷受体和蛋白的表达水平，促进脂肪组织代谢。

2.3 对脂代谢的调节 单纯性肥胖患者血浆三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白明显高于正常人，而高密度脂蛋白含量显著低于正常人。孙东云等[27]发现,电针使肥胖大鼠血浆三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白水平明显降低，高密度脂蛋白水平明显升高。刘霞等[19]发现，水平电针干预使肥胖大鼠的脂变细胞在1/2以下，胞浆内脂滴变小，轻度水肿，无炎性细胞浸润，说明电针可改善肝脏脂变情况。

3 免疫调节机制

3.1 对细胞因子的调节 近年来研究表明，肥胖是一种慢性、低度炎性反应状态[2]，主要体现在脂肪组织中巨噬细胞分泌大量肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)等炎性因子及巨噬细胞浸润，体内升高的炎性因子可以干扰胰岛素信号转导途径，导致IR[4-5]。

徐珊珊等[28]发现，电针使肥胖小鼠脂肪组织IL-6、TNF-α、MCP-1 mRNA表达水平显著下降,抑制其过度分泌，从而改善炎性反应状态。尹刚等[29]发现，电针能使肥胖大鼠脂肪组织中CRP和IL-6 mRNA的表达水平显著降低。

3.2 对肠黏膜Toll样受体的调节 肠道黏膜免疫系统是机体免疫系统的重要组成部分。Toll样受体家族(Toll like receptors, TLRs)是产生炎性反应的家族之一，其中TLR4更是直接参与调控、识别肠道菌群与机体免疫应答的关键受体蛋白之一。MyD88是TLRs下游调控基因的一个关键节点，其基因表达量的相对变化能从侧面反映局部组织炎症形成及改善的过程。司原成等[30]研究发现，肥胖大鼠肠黏膜组织中TLR4基因表达明显增加而MyD88基因表达明显下降，电针可下调其过度表达，改善机体炎症状态。

4 结语

综上所述，电针治疗肥胖病作用机制主要包括影响下丘脑神经细胞电活动及神经递质表达，改善内分泌功能，使机体激素分泌、能量代谢、脂代谢恢复正常，改善机体免疫状态等方面。然而，有关电针治疗肥胖病的研究还存在一些不足，如对肥胖缺乏辨证分型，从而影响疗效。研究缺乏广度和深度，很少涉及有关遗传、消化系统、脂肪及脂肪细胞的具体代谢过程、基础代谢率，今后应了解各种作用途径的相关性。