胡蓉 杜娜 罗晓辉 卢建 李怡 黄伟伟*

(1. 广东省妇幼保健院 医学遗传中心，广东 广州 511400；2. 广东省妇幼保健院 新生儿科，广东 广州 511400)

1q43-q44缺失综合征，又称为Mental retardation, autosomal dominant 22(OMIM#612337)，是一种罕见的染色体显性遗传病。临床上主要表现为中度至重度智力低下、生长发育迟缓、特殊面容，小头畸形(microcephaly,MIC)、胼胝体发育异常(agenesis of the corpus callosum,ACC)、肌张力衰退及癫痫(seizures，SZR)等[1]。由于不完全外显、表现度差异以及多基因效应等原因，该综合征的病例较为复杂，患者临床表型不一[2]。鉴于目前国内罕见报道，本文结合CMA检出的1q43-q44缺失综合征的胎儿，对相关文献汇总复习，提高对1q43-q44缺失综合征表型及致病基因的认识。

1 资料与方法

1.1 病例资料 因停经26+周，超声发现“胎儿鼻骨显示不清，胎儿双侧脉络丛囊肿”来本院产前诊断中心就诊，患者非近亲结婚，无胎儿畸形家族史。经患者知情同意后，行羊膜腔穿刺术，送检羊水染色体核型分析及CMA检测。

1.2 研究方法

1.2.1 羊水染色体核型分析 在无菌操作条件下抽取羊水约10ml，并进行接种、培养、收获、制片、G显带及核型分析。

1.2.2 CMA检测 采用单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism microarray，SNP-array)检测平台，即Affymetrix公司的CytoScan750k芯片，进行酶切、连接、PCR扩增，产物纯化及片段化、标记及杂交，芯片洗涤后扫描。查询OMIM、ISCA、DGV及DECIPHER等数据库进行CNV分析。

2 结果

羊水染色体核型结果提示46,XN，未见明显异常。SNP-array分析提示1号染色体长臂末端1q43-44位置存在缺失，片段大小约3.1Mb(图1)，该缺失可导致“1q43-q44缺失综合征”，且目前国内少见报道。该区域涉及SDCCAG8 (613524)、AKT3 (611223)、ZBTB18 (608433)、HNRNPU(602869)、ADSS(103060)等11个OMIM基因。

图1 胎儿羊水染色体微阵列结果图

3 讨论

1号染色体长臂末端q43位置的缺失，首次于1976年Mankinen[3]在1例3岁小头畸形及癫痫的患儿中报道，1981年Juberg等[4]建议在临床上将1号染色体长臂末端缺失作为一类综合征来进行诊断。随后Roberts等[5]精确描述该综合征表型，即精神运动发育迟缓、生长发育迟缓及面容异常。目前通过CMA检测出1q43q44缺失的患者已达40多例[6]，该综合征主要临床症状汇总见表1， 但并非所有患者均表现出这些表型，患者症状不一[7-10]。这也使得1q43-q44缺失综合征患者的临床诊断难度大大增加。

表1 部分已报道1q43-q44缺失综合征患者表型汇总

注：表中比值为：具有该表型的人数/患者总数

随着高分辨染色体微阵列技术的应用，1q43-q44缺失综合征的基因型-表型关联分析也进一步深入。一些研究报道AKT3、HNRNPU及ZBTB18(ZNF238)基因与该综合征神经发育表型相关[2, 10, 11]。有文献报道在AKT3基因敲除鼠的大脑和胼胝体的大小明显降低，提示AKT3可能是ACC和MIC表型的候选基因[12]。Hill等[13]和Boland等[8]相继报道1q43q44片段的缺失与MIC、ACC及SZR表型有关，并准确定位MIC表型的关键区域，而位于这一区域的AKT3基因，其半剂量不足很可能导致MIC或ACC。但随后van Bon等[9]研究者发现AKT3基因并不位于与ACC的关键区域中，即其与ACC表型不相关。

Nagamani等[11]也在研究中证实AKT3单倍剂量不足并不能引发ACC，但能导致MIC，这也表明AKT3是MIC表型的强候选基因。同时他们也发现两个新的ACC表型候选基因CEP170 及ZBTB18。目前也有研究报道ZBTB18是1q43-q44缺失综合征核心表型MIC及全身发育迟缓的候选基因[14]。

此外，Caliebe等[15]还发现了发育迟缓、肌张力衰退、ACC及SZR表型的另一候选基因HNRNPU。Thierry等[10]报道9例表现为中至重度智力障碍、癫痫的患者，其缺失的1q43-q44片段上均包含2个编码基因HNRNPU、FAM36A和1个非编码基因NCRNA00201。Depienne等[6]报道中也证实HNRNPU的loss-of-function变异能导致神经发育性疾病如综合型癫痫的发生，其单倍剂量不足是1q43-q44缺失综合征的一种发病机制。

目前大部分1q43-q44缺失综合征的研究中患者样本量较小，表型变化较大，且高分辨微阵列技术产出的数据量繁多，信息复杂，该综合征基因型与具体表型的关系仍未明确。本病例SNP array结果提示1q43q44区域片段存在的缺失，包含与表型高度相关的AKT3、ZBTB18及HNRNPU等基因。尽管超声结果并未发现胎儿表现出已报道的1q43-q44缺失综合征表型，但由于存在不完全外显、表现度差异及多基因效应等因素，不能仅仅只靠胎儿超声结果来进行评估。孕期结合超声监测、染色体核型分析及CMA检测对1q43-q44缺失综合征的诊断有着关键作用。而CMA检测也为1q43-q44缺失综合征的产前诊断提供非常有意义的参考。