陆宵彤，王静波，王春雨，毕楠，周宗玫，王燕，王绿化#

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1放疗科，2肿瘤内科，北京100021

肺癌是全球较常见的恶性肿瘤之一，国家癌症中心的流行病学调查结果提示，2015年中国肺癌发病和死亡人数分别为73.3万和61.0万，均居恶性肿瘤之首[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的85%，其中1/3的NSCLC患者初诊时即发现远处转移，5年生存率仅为4%～6%，是肺癌治疗的重点和难点[2-3]。近年来，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的发现使晚期NSCLC的治疗进入了靶向时代。针对具有EGFR敏感突变的NSCLC，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）对比一线化疗能够提高患者的客观缓解率（objective response rate，ORR），延长患者的无进展生存时间（progression free survival，PFS），并减少治疗相关的不良反应，中位PFS和中位总生存时间（overall survival，OS）分别达到8.0～13.1个月和19.3～30.9个月[4]，已成为EGFR突变阳性Ⅳ期NSCLC患者的一线首选治疗药物。然而，TKI治疗后一定时间内绝大部分患者都因产生耐药性而出现疾病进展[5]。失败模式研究显示，超过2/3的治疗失败部位仍位于原有病灶区域，单纯新发病灶转移仅占不到1/3[6-7]。放疗是肿瘤三大治疗手段之一，目前在Ⅳ期NSCLC患者中多用于姑息减症治疗。近年来，陆续有研究显示放疗联合TKI可延长Ⅳ期NSCLC患者的PFS，提高局部控制率且未明显增加不良反应。本文综述了放疗联合TKI在Ⅳ期NSCLC治疗中的研究进展，旨在为进一步研究提供参考，NSCLC脑转移的放疗联合TKI治疗不在本综述探讨范围之内。

1 一线化疗失败后的放疗联合TKI

文献报道，Ⅳ期NSCLC一线单纯化疗的中位OS仅为12个月[4]。在EGFR突变状态未筛选的NSCLC患者中，化疗失败后单用厄洛替尼二线治疗的中位PFS和OS分别为2.5个月和6.7个月，整体效果较差[8]。既往研究显示，NSCLC一线化疗主要的失败模式为原有病灶进展，且化疗后53%的残存病灶适合接受立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）[9]。部分研究探索了放疗联合TKI在一线化疗后进展、突变状态未筛选的Ⅳ期NSCLC患者中的疗效。中国的一项Ⅱ期临床研究分析了26例化疗无效或复发的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者行根治性胸部放疗联合TKI的疗效，其中Ⅳ期患者占81%，中位PFS和OS分别达到10.2个月和21.8个月[10]。Wang等[11]入组了14例化疗进展的Ⅳ期NSCLC患者，分析对进展病灶行SBRT联合吉非替尼治疗的疗效，中位PFS和OS分别为7个月和19个月。Iyengar等[12]进行的Ⅱ期临床研究分析了24例化疗后进展的Ⅳ期寡转移NSCLC患者接受残存灶SBRT联合厄洛替尼治疗的疗效，中位PFS和OS分别为14.7个月和20.4个月，预后分析显示SBRT治疗灶少、肺内转移灶放疗为预后良好的因素。

以上研究均未对患者的EGFR突变状态进行筛选，并纳入了多线化疗后进展的患者，其PFS和OS结果已接近一线TKI单药治疗的历史数据，且在EGFR突变率较低的欧美人群中也取得了较好的疗效。以上研究进行的时间较早，目前临床中对于非选择患者，一线化疗失败后采用TKI治疗相对少见，但以上研究仍说明局部治疗的加入明显提高了Ⅳ期NSCLC治疗的临床疗效。

2 TKI治疗进展后的放疗联合TKI

由于TKI耐药问题普遍存在，且其失败模式以原有病灶进展为主，TKI耐药后联合放疗可能有机会延长一线TKI的使用时间，从而给患者带来生存获益。

纪念斯隆-凯特琳医院对收治的18例EGFR阳性Ⅳ期NSCLC患者行一线TKI治疗，疾病进展后患者接受了≥1个颅外进展灶局部治疗（放疗、手术或射频消融），结果显示，85%的患者局部治疗后1个月内恢复了原TKI治疗，中位PFS和OS分别达到10个月和41个月[13]。中山大学附属医院对收治的46例EGFR阳性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者行TKI治疗，疾病进展后对全部进展灶行放疗联合原TKI治疗，结果显示，患者的中位PFS和OS分别为7个月和13个月，≤5个转移灶、疾病进展至放疗的间隔时间＜6个月是预后良好的因素。该联合治疗的有效机制可能在于一线TKI治疗后寡进展的NSCLC患者往往仅有部分肿瘤成分对TKI产生耐药，而其余稳定部位的肿瘤仍然对TKI治疗敏感。因此，继续使用原TKI治疗对仍然稳定的病灶依然有治疗效果，而对进展病灶的局部放疗则可提高耐药区肿瘤的局部控制率，两者结合能够给患者带来生存获益[14]。

以上研究均为小样本的回顾性分析，缺少对照组，而中国香港的Chan等[15]进行了一项基于倾向配比评分的回顾性研究，比较了25例TKI治疗寡进展（≤3个进展灶）的EGFR阳性Ⅳ期NSCLC患者行进展灶放疗联合原TKI治疗和单纯化疗的疗效，两组患者的中位PFS分别为7.0个月和4.1个月，差异有统计学意义（P=0.0017），中位OS分别为28.2个月和14.7个月，差异有统计学意义（P=0.026），而放疗是患者预后的独立影响因素。该研究较为直观地提示了放疗联合TKI在TKI治疗进展的EGFR阳性Ⅳ期NSCLC中的疗效优于化疗。

3 放疗联合TKI一线治疗

由于TKI治疗后进展主要发生在原有病灶，因此放疗联合TKI可能增加肿瘤的局部控制率，推迟原有病灶的进展时间，从而延长患者的PFS和OS。

加拿大的Swaminath等[16]进行的Ⅱ期临床研究分析了40例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受胸部姑息放疗（30 Gy/10 f）联合厄洛替尼治疗的疗效，结果发现，患者的中位PFS和OS仅为3.2个月和5.2个月。然而，该研究未筛选EGFR突变状态，其中腺癌患者仅占22.5%，可推测EGFR阳性患者比例小，且放疗仅为姑息剂量，因而总体结果并不令人满意。意大利的Borghetti等[17]回顾性分析了50例一线行转移灶放疗联合TKI治疗的EGFR阳性Ⅳ期NSCLC患者的临床资料，中位OS为19.3个月，1年和2年生存率分别为71.5%和36.5%；多因素分析结果显示，SBRT治疗的患者相比常规放疗的患者具有更好的OS（P=0.043）；该研究中72%的患者接受了姑息性放疗，且未对所有病灶进行放疗，与既往TKI单药治疗的结果相比也未能体现出生存优势。

那么，若使用剂量和范围更具根治性的放疗与TKI联用，是否能给患者带来获益呢？中国台湾的Chang等[18]回顾性分析了25例一线TKI治疗有效的晚期NSCLC患者联合螺旋断层放疗的疗效，该研究中，放疗前中位TKI使用时间为2个月（1～12个月），肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）包括所有治疗前正电子发射计算机断层显像（positron emission computerized tomography，PET-CT）标准摄取值＞2.8的病灶，处方剂量为40～50 Gy/16～20 f，结果显示中位GTV数为5个，放疗结束后ORR为84%，中位PFS为16个月，3年总生存率达62.5%（95%CI：39.1%～85.8%），数值上优于既往单药TKI治疗的数据。该研究虽然未筛选EGFR突变状态，但入选的均为TKI治疗有效的患者，推测可能原因是EGFR敏感突变的阳性比例较高，结果令人鼓舞。MD安德森肿瘤中心的Gomez等[19]发起了该领域为数不多的一项多中心Ⅱ期临床研究，分析Ⅳ期NSCLC局部治疗联合系统治疗对比单纯系统治疗的疗效，接受过≥4个周期含铂双药方案化疗（EGFR突变阴性患者）或≥3个月TKI治疗（EGFR突变阳性患者）后，疗效评价有效且未进展的Ⅳ期寡转移（≤3个转移灶）NSCLC患者被纳入研究，随机分入局部联合系统治疗组与单纯系统治疗组。结果显示，两组患者的中位PFS分别为11.9个月和3.9个月，HR=0.35（90%CI：0.18～0.66），P=0.0054，因局部治疗组优势明显，该研究在纳入49例患者后提前结束，结果提示对于寡转移的NSCLC患者，系统治疗联合一线放疗的疗效可能优于单纯系统治疗。Iyengar等[20]在一线化疗无进展NSCLC患者行SBRT联合化疗对比单纯维持化疗的Ⅱ期研究中也取得了类似的结果，联合组与单纯维持化疗组患者的中位PFS分别为9.7个月和3.5个月，差异有统计学意义（P=0.01）。由此可见，在一线系统治疗的基础上加入局部放疗，可延迟NSCLC的进展时间，为患者带来生存获益。

截至2018年4月，在Clinical Trials网站登记的针对EGFR阳性Ⅳ期NSCLC一线放疗联合TKI的I～Ⅲ期前瞻性研究有5项（表1），其结果值得期待。

4 放疗联合TKI治疗的不良反应

研究显示，TKI同步治疗可通过减少S期细胞比例、诱导细胞凋亡等机制起到放疗增敏的作用[21-22]。放疗与TKI联用在提高肿瘤治疗疗效的同时，也可能加重正常组织的治疗反应。因此，在联合治疗模式下，除了TKI治疗的常见不良反应如药物性皮疹、腹泻外，放疗照射部位的不良反应发生风险也相应增加，如胸部放疗中的放射性肺炎和放射性食管炎。

Chang等[18]回顾性分析了25例Ⅳ期NSCLC行代谢增高灶放疗联合TKI的安全性，最常见的不良反应为1～2级乏力，共发生2例5级放射性肺炎。Qiu等[14]回顾性分析46例放疗联合TKI治疗的Ⅳ期NSCLC患者的临床资料，主要不良反应包括1～2级中性粒细胞减少、恶心、呕吐、乏力、皮疹和放射性肺炎，3级不良反应共14例，其中放射性肺炎2例、皮疹2例、中性粒细胞减少10例，无4～5级不良反应发生。Wang等[11]回顾性分析了14例NSCLC患者接受SBRT同步吉非替尼治疗的安全性，结果发现，1～2级乏力和放射性肺炎是最常见的不良反应，14%（2/14）的患者出现3级放射性肺炎，未发生大于3级的不良反应。而另一项针对25例EGFR阳性Ⅳ期NSCLC患者TKI治疗后≤3个寡进展灶者行SBRT联合TKI治疗的安全性研究中，胸部、腹部、脊柱及颅内进展灶的处方剂量分别为50～60 Gy/3～5 f、35 Gy/5 f、24～35 Gy/2～5 f及15～20 Gy/1 f，仅 1例患者出现了≥3级的不良反应（放射性食管炎），总体治疗的耐受性较好[15]。综上，多病灶SBRT联合TKI治疗的耐受性较好，最常见的不良反应为1～2级乏力，出现≥3级不良反应的概率较小。因此在与TKI联用时，SBRT是一种安全高效的放疗模式，目前已成为研究重点。

表1 Clinical Trials网站登记的针对EGFR阳性Ⅳ期NSCLC一线放疗联合TKI的I～Ⅲ期前瞻性研究

间质性肺炎是TKI治疗中最严重的不良反应之一，在亚洲人群中的发生率为1.6%～4.3%，病死率高达20%～50%[23]。而胸部放疗中最严重的不良反应为放射性肺炎，同样表现为肺间质损伤，病死率高，因此在TKI与胸部放疗联用时，潜在肺部不良反应的风险增高成为了治疗实施时最大的顾虑。在胸部放疗与TKI联合治疗NSCLC中，也有部分研究报道了较严重的治疗不良反应。Zhuang等[24]分析了24例接受胸部根治性放疗同步厄洛替尼治疗的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的临床资料，结果发现，3～5级放射性肺炎的发生率高达20.8%，其中3例患者发生5级放射性肺炎。进一步的分析结果显示，计划靶区体积与≥2级放射性肺炎有关，而双肺V5＞44%、双肺V10＞29%、双肺V15＞27%、双肺V20＞22%、双肺V30＞17%、肺平均剂量（mean lung dose，MLD）＞10.27 Gy是≥2级放射性肺炎发生的高危因素[25]。然而，更多研究显示胸部放疗与TKI联用的耐受性良好。日本一项研究纳入了38例不可手术的NSCLC患者，诱导化疗后行胸部根治性放疗联合吉非替尼治疗，结果仅发生1例≥3级放射性肺炎[26]。一项Ⅱ期临床研究中，48例Ⅲ期NSCLC患者接受胸部同步放化疗联合厄洛替尼治疗，共出现1例4级不良反应和11例3级不良反应，其中包括4级放射性肺炎1例和3级放射性肺炎2例，总体耐受性良好[27]。另一项包含25例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的研究中，总体中位生物等效剂量（biological equivalent dose，BED）为105 Gy，中位GTV、MLD及双肺V20分别为56 cm3、8.6 Gy、14%。该研究的中位随访时间为10.2个月，TKI同步根治性胸部放疗患者仅出现3例1～2级晚期肺纤维化，未发生≥3级放射性肺炎，而放射性肺炎的发生与肺V20明显相关（Spearman系数=0.411，P=0.037）[10]。综上，胸部放疗与TKI联用的安全性需要更大样本量的前瞻性研究进一步明确，而严格控制双肺V5、V20、MLD等放疗参数有助于减少3级以上放射性肺炎的发生。

5 小结

基于上述研究结果，放疗联合TKI有望为Ⅳ期NSCLC患者提供更多的治疗选择。目前，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已推荐局部放疗可用于高度选择的Ⅳ期寡转移NSCLC患者[4,28]，但其临床应用多针对脑部转移的患者。由于放疗产生的不良反应与治疗部位及放疗范围有关，现有研究人群和临床尝试多针对“寡转移”或“寡进展”患者。这一概念最早由Hellman和Weichselbaum[29]提出，目前主要定义为存在1～5个有限个数转移病灶或进展病灶的患者。但是该联合疗法是否能够扩展至非寡转移或非寡进展的患者，仍需要进一步的研究探索。此外，放疗联合TKI应用于临床仍面临许多其他的关键问题，如最佳适用人群的选择、局部治疗模式与剂量、与TKI联合的时机等问题，都需要进一步的研究。未来，期待更多大样本量、以OS为终点甚至放疗联合免疫治疗的Ⅱ/Ⅲ期随机对照研究，为Ⅳ期NSCLC提供更高效的治疗策略。