林育芳　张艳宁

[摘要] 热射病是由于暴露在高温高湿环境中导致机体核心温度迅速升高，超过40℃，伴有皮肤灼热，意识障碍等多器官系统损伤的严重临床综合征。热射病可致肾脏损伤，其可能的机制有电解质紊乱与氧化应激损伤、高温的毒性作用、凝血功能障碍、横纹肌溶解综合征及内毒素血症和全身炎症反应综合征。热射病治疗中的一个重要环节为液体复苏，然而由于热射病液体管理仍未统一，其规范化的治疗仍有待完善。本文就热射病肾损伤的机制及液体管理进行综述，以加深对热射病理解，为其防治奠定基础。

[关键字] 热射病；肾损伤；发病机制；液体管理

[中图分类号] R316 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）24-0164-05

Pathogenesis and fluid management of renal injury in heat stroke

LIN Yufang ZHANG Yanning

China Medical University，Shenyang 110122， China

[Abstract] Heat stroke is caused by the rapid increase of core body temperature， exceeding 40°C， due to exposure to high temperature and high humidity. It is a severe clinical syndrome with multiple organ system damages such as skin burning， disturbance of consciousness， etc. Heat stroke can cause renal damage. The possible mechanisms are electrolyte disturbance and oxidative stress injury， high-temperature toxicity， coagulation dysfunction， rhabdomyolysis syndrome， endotoxemia and systemic inflammatory response syndrome. An important part of heat stroke treatment is fluid resuscitation. However， due to the fact that the fluid management for heat stroke is yet not integrated， its standardized treatment still needs to be improved. In this paper， the mechanism of the renal damage caused by heat stroke and the fluid management are reviewed， in order to deepen the understanding of heat stroke and lay a foundation for its prevention and treatment.

[Key words] Heat stroke；Renal injury；Pathogenesis；Fluid management

热射病即重症中暑，是由于暴露在高温高湿环境中导致机体核心温度迅速升高，超过40℃，伴有皮肤灼热，意识障碍（如谵妄、惊厥、昏迷）等多器官系统损伤的严重临床综合征[1]。热射病临床上分为经典型热射病和劳力型热射病。前者多发生在老年人及体弱或伴发有其他疾病者，一般为逐渐起病，前驱症状不明显，后出现神志模糊、谵妄、昏迷等，或有大小便失禁，体温可高达40℃～42℃，可有心衰、肾衰等表现[1]。后者多发生于年轻健康人群，如运动员、军人、学生等[2]，可以导致多器官功能障碍，包括中枢神经系统受损、凝血功能障碍、肝损害、肾损害、呼吸功能不全、急性胃肠功能损害、心血管功能不全及横纹肌溶解等，其典型表现为高热、无汗、昏迷，多伴有严重的横纹肌溶解，故急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、急性肝损害、弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）出现早，并且变化快，病死率极高[1]。如未及时治疗，在犬类中的死亡率为50%～56%[3]，在人群中死亡率可高达80%[4]。与上个世纪相比，全球平均温度上升了约0.8℃～0.9℃，热射病的发病率也有显著的升高，对人类的健康造成了一定影响[5]。近年我国对于热射病的研究逐年增加[6]，对该病的诊断、治疗有了整体的改进，然而对热射病肾损害的机制尚不完全了解，且发生肾损害后部分患者发生慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的概率增加[7]，严重者需要替代治疗，因此肾损伤的防治尤为重要。本文就热射病肾损伤的机制及液体管理进行综述，加深对热射病的理解，为其防治奠定基础。

2 发病机制

本文着重于肾脏损伤方面进行阐述，其发病机制可能涉及以下几个方面：

2.1 电解质紊乱与氧化应激损伤

研究显示热射病患者住院期间最常见的离子紊乱为低钾（71.2%）、低磷（59.1%）、低钠（53.0%）、低钙（51.5%）及低镁（34.9%），其中经由肾脏丢失的离子：钾占54.2%，磷占86.7%，鈉占64.7%，镁占83.3%[8]。电解质紊乱进一步导致小管上皮细胞ATP泵障碍，细胞内外离子紊乱，使细胞膜通透性增加，造成肾小管上皮细胞肿胀，细胞内毒性代谢物累积，从而加重小管上皮细胞的凋亡，可导致氧化应激损伤[9，10]。

2.2 高温的毒性作用

高温可引起体内温度升高，从而引起肾小管上皮细胞损伤。其可能的机制：1）抑制DNA的合成和翻译，阻碍RNA的剪切和翻译。2）使细胞周期停滞。3）通过溶酶体和蛋白降解途径增加细胞内蛋白的降解，使蛋白交联，导致蛋白变性。4）细胞骨架功能障碍[11]。

2.3 凝血功能障碍

热射病患者常有血管内皮细胞损伤及DIC[12]，有研究观察到热射病动物模型中存在内源性凝血途径被激活[13]、内皮素和血管舒张因子、前列腺素2（prosta-glandin 2，PG2）、一氧化氮代谢物（nitric oxide metabolites，NO_x）升高[14]及低血容量等现象，这些因素共同作用造成凝血功能障碍，促使肾脏微血管血栓形成，使肾脏灌注不足[15]，从而加剧了肾脏损害。

2.4 横纹肌溶解综合征

劳力型热射病，尤其是高强度体育锻炼的患者，横纹肌溶解综合征并不少见。其造成肾脏损害的可能机制：1）横纹肌溶解后肌红蛋白释放入血，从肾脏过滤时肌红蛋白尿阻塞肾小管，导致急性肾小管损伤；2）横纹肌溶解综合征患者中多有肾血管的收缩，加重肾脏缺血；3）肌红蛋白的直接毒性会对肾脏造成一定损害[16，17]。

2.5 内毒素血症和全身炎症反应综合征

热射病如病情不及时控制，可迅速发展为多器官功能障碍（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[2]，其发病机制尚不完全清楚，可能与热损伤、过度炎症反应、内毒素血症、内皮细胞损伤及凝血功能障碍等有关[18]。其中内毒素血症在热射病的发生和发展中起重要作用[19]。Moseley等提出热射病假说，在热应激下，由于表皮血管扩张、内脏血管收缩及高热、氧化损伤、缺氧等增加肠道黏膜上皮通透性，使内毒素进入门脉循环，促进白細胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等细胞因子的激活，造成全身炎症反应综合征的爆发和局部组织细胞损伤[20-22]。

3 液体管理

热射病治疗中的一个重要环节为液体复苏，然而由于热射病的血流动力学的研究及液体管理仍未完善，目前很少关于液体复苏方面的报道[23]，热射病的液体管理仍存在很多争议，包括液体复苏的时机、类型、复苏液的类型、液量、频率观察的终点指标等。本文拟从静脉补液及肾脏替代治疗这两个方面阐述热射病的液体管理。

3.1 静脉补液

3.1.1 补液的时机 Hongjun K等[24]提出应该根据血流动力学的不同阶段分别给予不同的补液方式。他们对中国热射病患者的液体复苏进行了研究（47例），将复苏的阶段分为6 h、48 h和96 h，他们认为这三个阶段的液体复苏应该有所区别：在第一个阶段，高温使患者体内丢失了一定量的液体，他们的血液浓缩，因此需要大量的晶体和胶体液，此时血液制品的输入应尽可能少；在第二个阶段，血流动力学趋于稳定，但由于高温所致的器官功能损害仍在继续，所以仍然需要足量的液体保证组织灌注；第三个阶段，血流动力学显著改善，复苏液量可较前减少，然而一些患者伴有MODS或逐渐加重的DIC需要输入较前更多的血液制品。另外，一项动物实验中小鼠在热射病发生时出现低血糖，4 d后血糖升高[25]，这提示我们可能需要根据不同时机补液，及时且有针对性地选择合适的补液类型。最佳的管理包括阶段指导性的液体复苏、液体平衡的管理及合适的液体清除比例[26]。

3.1.2 补液的类型 复苏液的选择中目前普遍认为晶体液优于胶体液，过度的胶体液复苏导致DIC[27]。热射病患者常发生急性肾损伤，2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）急性肾损伤的临床实践指南中不建议使用胶体液作为AKI的液体复苏治疗，羟乙基淀粉可增加AKI风险，在某些动物实验中，羟乙基淀粉引起凝血异常，导致渗透性肾病的发生[28]。然而Liu CC在2009年一项关于小鼠热射病的补液实验中，采用五种不同的静脉补液方式，分别为空白对照组、生理盐水组、6%羟乙基淀粉组、7.2% 氯化钠组和6%高羟乙基淀粉组，比较各组小鼠生存时间，高羟乙基淀粉组最长，其次为生理盐水，因此认为高羟乙基淀粉的液体复苏效果更佳[29]。但该实验中样本数量较小，可能存在一定的偏倚。Hemmelgarn C等[27]建议在低血容量、低血压时使用胶体液，可重复补液，但超过20 mL/（kg·d）时需谨慎。同时建议低血容量时使用晶体液，补液时需注意监测血液负荷情况，且在低血糖时可于晶体液中加入高渗糖（50%葡萄糖或25%葡萄糖）进行补液。晶体液和胶体液的选择可能需要根据患者的一般情况、基础疾病、年龄及是否合并多脏器功能障碍、休克等综合决定。但在热射病患者中，是否晶体液优于胶体液，仍有待相关研究进一步证实。

3.1.3 补液的剂量 热射病患者体内是液体状况仍无法统一评估。1991年关于热射病液体复苏的最大研究中[30]，纳入了34例患者（男27例，女7例），入院时的平均温度为42.1℃（40.6℃～44℃），平均年龄为55岁，所有患者均监测中心静脉压。其中12例患者中心静脉压低于正常，6例患者中心静脉压升高，液体复苏中平均的晶体使用量为1060 mL（500～2500 mL），只有2例患者使用了超过了2 L的液量，最后没有患者发生肺水肿，作者因此认为热射病患者不全是液体缺乏，并建议在初始的液体复苏中使用少于1 L的液体。可能每个患者的年龄、性别、基础病、热射病发生后就诊的时机、严重程度不一，这些造成无法准确评估患者的容量负荷状况，但该研究主要针对经典型热射病患者而言，对劳力型热射病尚无相关研究，可能存在一定的局限性。积极的液体复苏在热射病患者是否获益，尤其是不伴有横纹肌溶解或低灌注的患者中仍不清楚[23]。目前许多研究表明积极的液体复苏并不能改善热射病患者的预后，过度的液体复苏所致的液体潴留和组织水肿将加重原有的器官功能障碍，尤其是对于AKI患者[26]。积极的液体复苏被认为弊大于利，然而液体复苏中的合适补液剂量尚无统一标准。

3.2 肾脏替代治疗

热射病患者，尤其是伴有MODS的患者，多有体内炎症激活、水电解质紊乱及内毒素血症等[8，19，20]，肾脏替代治疗作为减少炎症反应，清除毒性代谢产物，纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱及保持内环境稳态的有效治疗方式在临床上应用广泛[31]，其在热射病患者的液体复苏治疗中被认为有效[26]。

Chen GM等[32]的一项回顾性研究中[33例，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）组15例，传统治疗组18例]，CRRT组患者在入院3～25 h后在传统治疗基础上联合CRRT治疗，传统治疗组采用物理降温、抗炎、抗感染、护肝、抗休克、纠正水电解质紊乱等支持治疗，对比两组的体温恢复正常时间，酸中毒的纠正速度，白细胞及中性粒细胞的下降速度，血小板的升高速度和急性生理学与慢性健康评估Ⅱ评分这幾项指标，CRRT组均优于传统治疗组。表明在传统的热射病治疗之上联合CRRT[方式为连续性静脉-静脉血液滤过（Continuous Veno-Venous Hemofiltration，CVVH）]可增加生存率，使血酐和器官功能更快恢复。然而该研究为回顾性研究，且2004年后才开始实行CRRT治疗，故传统治疗组的患者均来源于2004年以前，两者时间相隔甚远，其时间及医疗技术的差异可能造成一定的偏倚。

Zhou F等[33]对16个热射病实行CVVH的患者进行了回顾性研究，所有的患者使用CVVH治疗96 h以上，开始时透析液温度为25℃和30℃，持续时间为2～2.5 h，随后调整透析液温度为36℃。在此过程中，血尿酸、肌酐、肌红蛋白、肌酶均有所下降，他们因此认为CVVH在治疗热射病患者中是安全可行。适度地降低透析液的温度可能有助于对减轻病情。

一项关于热射病的临床疗效分析的研究[34]中对7例热射病合并 MODS的患者的临床表现与救治经过进行分析，入院时患者均处于昏睡状态，其体温高、心率快、呼吸急促，均有急性肾损伤、严重电解质紊乱、乳酸酸中毒，并合并有肝功能损害和凝血时间延长，其中2例患者合并横纹肌溶解，血和尿肌红蛋白明显升高，血清肌钙蛋白T和肌酶显著升高，在接受连续性静脉-静脉高容量血液滤过（continuous veno-venous hypervolemic hemofiltration，CVVHVHF）治疗后血、尿肌红蛋白、肌酶、肝肾功能等各项指标逐渐恢复正常。早期CVVHVHF治疗组5例，3例痊愈，1例治疗好转后转院，另1例治疗24 h后因家属放弃治疗死亡；晚期CVVHVHF治疗组2例，1例恢复慢（住院28d后），另1例治疗无效死亡，因此伴多器官功能障碍的热射病患者早期行CVVHVHF治疗可加快康复。与此同时，肾脏替代治疗的安全性亦需引起我们的重视，一项关于热射病患者CRRT治疗效果的回顾性分析中[32]报道了一例16岁女性患者入院时体温高达40℃，伴有MODS和DIC，在CRRT治疗后的24 h内发生心脏骤停，虽经过复苏抢救患者的器官功能有所恢复，但遗留神经系统功能障碍（智力下降，肢体活动障碍）。在合并有MODS、DIC及有心血管系统基础病的患者中，需关注CRRT治疗的安全性。

现针对热射病患者仍没有的规范统一的肾脏替代方案，替代治疗的如何选择、开始时机、透析时长、频率，及针对热射病的透析液的温度调整是否能使患者获益，及透析的安全性等仍有待完善。

4 小结

随着全球气候变暖，热射病的发生率也在不断升高。热射病可造成多器官功能受损，有较高的致死率。热射病的病理机制及规范化的治疗仍有待进一步完善。热射病患者在入院后多有急性肾损伤，主要是急性肾小管损伤，其机制包括电解质紊乱、高温的毒性作用、凝血功能障碍、氧化应激损伤、肌红蛋白的作用及内毒素血症等。然而热射病的发生发展是多因素作用的结果，对于热射病的研究，目前仍需要分子生物、基因层面的更深入研究。

热射病的液体管理仍没有统一的规范。在静脉补液方面，两种类型的热射病对应患者不同的生理状况，且发生热射病的患者体内并不全是液体负荷过重[30]，静脉补液的时机、频率、液量、复苏液的选择及是否根据不同阶段合理地输血等，仍有待相关研究完善。在肾脏替代治疗方面，均认为CRRT能够使患者获益[26，32，34]，然而CRRT的方式多种多样，选择何种能够更好地改善患者的症状及预后，透析开始的时机、透析的时间及频率、透析液的选择等均无统一的标准。同时肾脏替代治疗的安全性亦需要引起我们的重视。目前关于热射病的肾脏替代治疗，多是回顾性的研究，仍需大样本的动物实验及多中心的随机对照研究等进一步完善。

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（收稿日期：2018-03-21）