陈颖 范竹青 于文艳

[摘要] 目的 探讨针刺治疗对苯二氮（艹卓）类药物依赖性失眠的临床疗效和药物戒减作用。 方法 采用前瞻性病例系列研究，对15例服用苯二氮（艹卓）类药物超过3个月，日剂量折算地西泮≤10 mg，且减药困难的原发性失眠患者进行针刺治疗同时按规则指导减药。取穴百会、神庭、四神聪、神门（双）、三阴交（双），每周5次，治疗4周，分别于基线期、治疗第4周末、治疗结束后第4周末进行匹兹堡睡眠指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）减药率评估，比较治疗前后的差异；同时，在治疗中第1周末、第2周末、第3周末、第4周末、治疗结束后第4周末，采用苯二氮（艹卓）类药物戒断症状量表（Benzodiazepine withdrawal symptom questionnaire，BWSQ）对减药过程中的戒断反应进行评估，并以此来调整减药速度。 结果 依据PSQI评分，总有效率85.71%。口服药物减量或停药，总有效率为92.86%。随访4周，总有效率均无变化。治疗后患者PSQI总分及各维度评分均较治疗前明显下降（P<0.01，P<0.05）。治疗期间，出现乏力等不良反应，以第1周为著，均与减药相关。调整减药速度，症状减轻或消失。 结论 针刺对苯二氮（艹卓）类药物依赖性失眠症睡眠质量改善、药物戒减有较好疗效和安全性。

[关键词] 苯二氮（艹卓）类药物依赖；失眠；针刺；苯二氮（艹卓）戒断症状问卷

[中圖分类号] R741.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）21-0134-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and drug withdrawal effects of acupuncture on benzodiazepine-dependent insomnia. Methods A prospective case series study was applied. For 15 patients with primary insomnia who had been taking benzodiazepines for more than 3 months， with the daily dose equivalent to 10 mg of diazepam， and had difficulty in reducing dosage， acupuncture treatment was given and reduction of dosage was prescribed according to the rules. Acupuncture was given to acupoints such as Baihui， Shenting， Sishencong， Shenmen （bilateral） and Sanyinjiao （bilateral）， 5 times a week for a total of 4 weeks. Pittsburgh sleep quality index（PSQI） and dosage reduction rate were assessed at the baseline period， at the end of the fourth week of treatment and at the end of the fourth week after the end of treatment， and the difference was compared before and after the treatment； at the same time， Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire（BWSQ） was used to assess the withdrawal response during drug dosage reduction at the end of the first week， second week， third week， fourth week and at the end of the fourth week after the treatment， so as to adjust the dosage reduction rate. Results According to the PSQI score， the total effective rate was 85.71%. After dosage reduction or withdrawal of the oral drug， the total effective rate was 92.86%. After 4 weeks of follow-up， there was no change in total effective rate. After treatment， the total PSQI scores and scores of all dimensions were decreased significantly compared with those before treatment（P<0.01， P<0.05）. During the treatment period， fatigue and other adverse reactions were detected， which were significant in the first week， and were associated with the dosage reduction. When the rate of dosage reduction was adjusted， the symptoms were alleviated or disappeared. Conclusion Acupuncture has a better efficacy and safety for the improvement of sleep quality and dosage reduction or drug withdrawal in benzodiazepine-dependent insomnia.

[Key words] Benzodiazepine-dependent； Insomnia； Acupuncture； Benzodiazepine withdrawal symptom questionnaire （BWSQ）

失眠症是以难以入睡和睡眠维持困难为特征的一种最常见的睡眠障碍，目前以药物治疗为主[1]。苯二氮（艸卓）类药物（Benzodiazepines，BZDs）是临床上应用最广泛的一类镇静催眠药[2-3]。在老年人中使用率较高，其中长期服用者占33%。苯二氮（艹卓）类药物安全性高、起效快，但长期服用易导致依赖，表现为药量增加睡眠质量不能继续改善，减药、停药出现失眠加重，焦虑、知觉障碍等戒断症状。BZDs还可以导致睡眠结构的改变，对于老年人，会加剧认知损害、增加跌倒风险。针刺是一种临床应用广泛的非药物疗法，且对于失眠症治疗的有效性已得到大量研究的证实[4-6]。本研究以苯二氮（艹卓）类药物（BZDs）依赖性失眠患者为对象，探讨针刺对于此类失眠的疗效和药物戒减作用以及安全性。为该类患者寻找安全有效的非药物治疗手段。本研究是首都卫生发展科研专项项目“针刺治疗苯二氮（艹卓）类药物依赖性失眠症的随机对照研究”的临床预试验，旨在为后续研究提供临床证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性病例系列研究，患者来自于2016年5月～2017年6月首都医科大学附属复兴医院针灸科门诊。从43例服用苯二氮（艹卓）类药物（BZDs）的失眠患者中筛选符合纳入标准的15例纳入研究。其中男6例，女9例。年龄最小40岁，最大79岁，平均（62.13±11.10）岁；病程最短1年，最长18年；服药时间最短5个月，最长14年。口服一种BZDs 14例，同时服用2种BZDs 1例。服药剂量相当于5 mg地西泮的6例，10 mg地西泮的9例。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 ①失眠诊断标准 根据《国际疾病分类诊断标准第10版（ICD-10）》[7]中非器质性失眠症（F51.0）的诊断标准进行诊断：非器质性失眠症是在具备充分的睡眠机会和环境的前提下，发生以失眠为主的睡眠质量不满意状况，包括难以入睡、睡眠不深、多梦、醒后不易再睡、早醒，或自觉睡眠明显不足等。其他症状均继发于失眠，如焦虑、抑郁，或恐惧心理等。失眠及其伴发症状可导致精神活动效率下降，妨碍社会功能。②催眠药物依赖性睡眠障碍诊断标准[8] 诊断至少应包括以下第（a）～（e）3项：（a）主诉失眠；（b）几乎每天使用催眠药物，至少持续3周；（c）催眠药撤除后，睡眠问题再现，并比用药之前更严重；（d）撤药期间，可能出现恶心、肌紧张、疼痛、不安和情绪紧张；（e）无其他可导致失眠的精神障碍或躯体疾病。

1.2.2 纳入标准 ①同时符合非器质性失眠症的诊断标准和催眠药物依赖性睡眠障碍诊断标准；②年龄在18岁以上；③服用至少一种苯二氮（艹卓）类药物，服药总时间≥3个月，且累计服药天数≥50%；服药剂量（换算成地西泮）≤10 mg；④本人签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①既往有明确精神病史或伴有精神病性症状者；②综合医院焦虑抑郁量表（Hospital anxiety and depression scale，HADS）[9]评分≥8分；③由全身性疾病如疼痛、发热、咳嗽、手术等以及外界环境干扰因素引起的继发性失眠者；④既往有物质依赖病史，包括烟、酒依赖者；⑤合并有心、肺、肝、肾等严重脏器疾病患者；孕妇或哺乳期妇女；⑥过去1个月接受过针灸治疗失眠。⑦基线期前2周的苯二氮（艹卓）类药物使用天数<50%。

1.2.4 脱落标准 失访者、不耐受者、自动终止治疗、不遵守试验方案使用对试验结果有影响的其他治疗方法。

1.2.5 治疗方法 ①针刺方案 取穴：百会、神庭、四神聪、神门（双）、三阴交（双）。针具：选用0.25 mm×40 mm无菌针灸针。操作：患者仰卧位，百会、神庭、四神聪平刺0.5～0.8寸，神门直刺0.2～0.5寸，三阴交直刺1～1.5寸。进针后行提插捻转，使针刺部位产生痠、麻、胀感，留针30～40 min。每周治疗5次，治疗4周。②减药方案：记录治疗前平均每日服用苯二氮（艹卓）类药物的剂量，并换算成等价的地西泮的剂量[10]，以此作为基线期每日服用苯二氮（艹卓）类药物的剂量。治疗的第1周每日药量减少至基线期的75%，治疗第2周减至50%，第3周开始每3～4天减少基线期日药量的12.5%，如果药片不能再进行分割可隔日服用一次，直至药物全部停用[11]。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评定指标 ①匹兹堡睡眠指数量表（PSQI）[12]：分别于基线期、治疗第4周末、治疗结束后第4周末进行评估。采用减分率来评定临床疗效，减分率=（基线期评分-治疗后评估时点评分）/基线期评分×100%。痊愈：PSQI减分率≥75%；显效：50%≤减分率<75%；有效：25%≤减分率<50%；无效：减分率<25%。②减药率：分别于基线期、治疗第4周末、治疗结束后第4周末进行测算。减药率=（基线期日均BZDs服药量一治疗后评估时点服药量）/基线期日均BZDs服药量×100%。痊愈：彻底停药，减药率=100%；有效：50%≤减药率<75%；无效：减药率<50%。

1.3.2 安全性指标 苯二氮（艹卓）类药物戒断症状问卷（BWSQ）[13]：于治疗中第1周末、第2周末、第3周末、第4周末、治疗结束后第4周末，对减药过程中的戒断反应进行评估。

1.4 统计学方法

应用SPSS22.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，前后对照比较采用配对t检验；治疗前后不同维度PSQI评分比较，采用Wilcoxon符号秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

1例脱落，14例完成试验。

2.1 临床疗效分析

2.1.1 匹兹堡睡眠指数量表（PSQI）评分 依据PSQI减分率，痊愈1例，显效4例，有效7例，无效2例，总有效率85.71%。随访4周，总有效率无变化。

2.1.2 减药率情况 10例痊愈，完全停药；3例有效，藥量减半；1例无效，维持原量。随访4周，痊愈减少1例，有效增加1例，总有效率不变。见表1。

2.2 治疗前后PSQI总分及各维度评分比较

治疗后PSQI在总分及7个维度评分，均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.01，P<0.05）。见表2。

2.3 安全性评估

6例出现疲乏、虚弱、肌肉痛、紧张等症状，治疗第1周最显著（5.61±0.94），第2、3、4周（3.33±1.11）；（2.83±0.69）；（2.0±0.58）戒断症状明显减少，随访第4周末（1.6±0.47）戒断症状轻微。症状出现与减药相关，调整减药速度，继续治疗，症状消失。第2、3、4周及随访期BWSQ评分较第1周，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

苯二氮（艹卓）类药物（BZDs）在临床上应用的历史可以追溯到1960年，至1977年，BZDs成为全球处方量最多的药物。尽管今后镇静催眠药物的发展趋势是高效率、高特异性和不良反应小，但是BZDs的临床地位暂时还难以取代[14，15]。尤其在老年失眠患者中，BZDs的使用十分普遍。因此，合理用药，减少不良反应，降低依赖风险是我们必须关注的问题。对于已经产生药物依赖的患者，目前主要采取药物递减结合药物替代或结合心理治疗[16]。由于替代药物仍然存在不良反应和潜在的药物依赖，同时由于文化意识和经济原因，这两种方法并非适应所有人群。针灸治疗失眠早在《黄帝内经》中已有记载。现代研究证实，针刺对原发性失眠具有确切疗效[4-6]。针刺可缩短入睡时间，提高睡眠效率[17，18]；还可以增加慢波睡眠，修复睡眠结构，保持睡眠的连续性，减少觉醒及微觉醒发生，改善白天社会功能[19-21]。此外，相关的实验表明针刺可通过降低失眠模型大鼠IL-1、TNF-α的浓度[22]，增加5-HT含量、降低NE含量[23，24]，恢复Glu、GABA这两类氨基酸递质的动态平衡[25]，达到镇静、促眠的作用。针刺与药物疗法相比具有安全性高、副反应少且轻微的特点；与心理治疗相比费用较低，且不易产生阻抗。因此，针刺是否可以作为一种有效方法，改善苯二氮（艹卓）类药物（BZDs）依赖性失眠的睡眠质量，同时替代BZDs，达到药物减量或停药的效果，是我们此次病例系列研究的主要目的。

试验结果显示，入组15例，脱落1例，因出差不能保证连续治疗，自动放弃。完成的14例患者，按照PSQI减分率计算，虽然只有1例痊愈，4例显效，但PSQI总分和各维度评分，治疗前后的差异均有统计学意义（P<0.05，P<0.01），催眠药物的使用明显减少（P<0.01）。14例患者中，10例停药，3例药量减半，1例维持原量，有效率92.86%。经随访4周，PSQI总分和各维度评分与治疗结束第4周末比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明疗效稳定。随访期有1例停药患者，因睡眠情况波动，担心病情加重，又开始服用原药，剂量为治疗前的半量。说明长期服药的患者，可能对药物存在普遍的心理依赖，这也成为药物戒减的难点之一。安全性评估显示，6例出现戒断症状，集中在治疗第1周，第2周有所减少，治疗第3、4周和随访期明显减少。第2周至随访期各期戒断症状评分与第1周比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。戒断症状轻到中度为主，仅有1例在第1周评分达到重度。恢复原剂量，调整减药方案后，症状消失。

此次研究虽然提示了针刺对于苯二氮（艹卓）类药物依赖性失眠的治疗具有积极意义，但作为预试验，存在纳入病例较少，患者年龄偏大，随访时间相对不足等问题。未能就药物依赖、戒断症状出现的几率和严重程度与服药种类、剂量、时间进行探讨。后面我们将在更加完善的试验设计基础上，进一步研究相关问题，科学验证针刺在苯二氮（艹卓）药物依赖性失眠症患者治疗中的临床价值。

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（收稿日期：2018-03-18）