王 淳，刘振丽，宋志前，李 萌，王瑞海，甘嘉荷，宁张弛，刘丽梅Δ

(1. 中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700；2. 中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700)

心血管疾病是由心脏及血管病变引起的一系列疾病，包括心律失常、高血压、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病和心绞痛等[1]。据报道，城乡居民因心血管病死亡人数居首位，未来10年心血管病患病人数仍将快速增长[2]。中药可对心血管疾病从抗氧化、改善微循环、扩张冠脉、增加血流量等多方面同时发挥作用[3]，并且越来越广泛地用于心血管疾病的治疗。关联规则是用来反映一个事物与其他事物之间的相互依存性和关联性的规律[4]，目前已广泛用于中医临床信息分析等。

据此，本研究基于已发表的治疗心血管疾病方剂和不良反应等方面的中文期刊文献，采用关联规则算法，从不良反应症状与用药关联、不同症状与不同用药关系分析和联合用药后出现的不良反应，探索治疗心血管疾病方剂与不良反应之间的多种关系，有利于预防不良反应的发生，并为治疗心血管疾病方剂合理用药提供依据。

1 数据来源

《治疗心血管疾病的方剂-中药-组分信息检索统计系统》由中国中医科学院中医基础理论研究所委托中医信息研究所构建(软件著作权登记号2014SR015624)，该系统从中医药领域最大的题录库“中国中医药期刊文献数据库”和生物医学领域最大的题录库“中国生物医学文献服务系统”中收集自1995至2014年治疗心血管疾病的饮片配伍与组分配伍研究的相关文献，检索相关方剂、中药、组分(成分、有效部位)的化学、活性、安全、临床信息，确定的关键词为“复方丹参方”“参麦注射液”“参附注射液”“丹红注射液”“黄芪注射液”“苦蝶子注射液”“心血管疾病”“化学信息”“活性信息”“安全信息”“临床信息”等。为寻找组分中药配伍规律，从文献中提取关于诊断、治疗、药物配伍、药物不良反应、药理作用、药物主要有效组分等多方面信息。本文重点报道不良反应挖掘结果，针对临床用药不良报道的文献数据共有416篇。

2 方法

2.1 数据整理

根据《中国药典》(2015版)《中药学》《疾病和有关健康问题的国际统计分类》(ICD-10)《中药化学》和《中药药理学》对中药名称、疾病名称、组分名称和药理作用名称进行数据规范化处理。此外，对文献中患者出现的症状和用药进行采集，对症状、用药情况分别进行规范化处理。

2.2 统计学方法

图1显示，首先进行数据的整理、记录和预处理。每行的各字段依次代表编号、方剂名称、中药名称、分组名称等，使用Excel 2010软件建立数据表。然后利用Excel 2010中的数据挖掘模块的关联规则算法，其参数设置为：每个规则中最低支持为2项，规则的最小规则概率为10%。对数据表进行分析得到相关结果，挖掘结果以复杂网络图的形式展现。

图1 方剂-不良反应复杂网络图

3 结果

从不良反应症状及其频次、多个不良反应同时出现的可能性分析、不同症状与不同用药关系分析和联合用药后出现的不良反应等方面，梳理临床治疗心血管疾病药物与不良反应的关系。

3.1 不良反应症状及其频次统计

表1图2显示，治疗心血管疾病药物的不良反应症状及其频次统计结果。

表1 不良反应症状及其频次统计结果比较(%)

图2 不良反应症状及其频次统计柱状图

从上述结果可看出，临床使用治疗心血管疾病药物之后，患者主要出现的不良反应表现为头痛、头晕、恶心，其次上腹部不适、面部潮红、胃肠不适，再次是心悸、皮疹、呕吐等症状。多数症状在停药后可自行缓解，但有部分需要相关治疗。

3.2 多个不良反应同时出现的可能性分析

表2显示，临床治疗心血管疾病药物用药过程中，常常同时出现多个不良反应。通过分析发现，复方丹参用药过程中，以“皮肤潮红+心悸”重要性最高，其次为“皮肤潮红+低血压”“心悸+低血压”“心动过缓+低血压”和“呕吐+恶心”，表明患者使用复方丹参方后发生的不良反应多为皮肤、循环系统和消化系统表现。参附注射液用药过程中，以“皮肤潮红+低血压”重要性最高，其次为“心动过缓+低血压”“呕吐+恶心”，表明患者使用参附注射液后发生的不良反应多为循环系统和消化系统表现。参麦注射液用药过程中，以“心率增快+低血压”重要性最高，其次为“皮肤潮红+低血压”“心悸+低血压”，表明患者使用参麦注射液后发生的不良反应多为皮肤和循环系统表现。丹红注射液用药过程中，以“心率增快+低血压”重要性最高，其次为“皮肤潮红+低血压”“呕吐+恶心”，表明患者使用丹红注射液后发生的不良反应多为循环、消化系统和皮肤表现。黄芪注射液用药过程中，以“恶心+呕吐”重要性最高，其次为“面部潮红+上腹部不适”“低血压+ 头晕”，表明患者使用黄芪注射液后发生的不良反应多为消化系统、循环和皮肤表现。苦碟子注射液未发现同时发生不良反应的报道。

表2 临床治疗心血管疾病药物用药过程中同时出现的不良反应

综上所述，临床治疗心血管疾病药物用药过程中同时出现的不良反应主要有“皮肤潮红+低血压”“心动过缓+恶心”和“呕吐+恶心”，表现在循环系统、皮肤和消化系统。

3.3 不同症状与不同用药关系分析

表3显示，不同症状与不同用药之间的关联分析结果。

挖掘结果显示，头晕、头痛是心血管药物最常发生的不良反应,其次是面部潮红、呕吐、低血压、乏力、腹胀、头胀、皮肤潮红、心动过缓、心悸、心率增快、皮疹和上腹部不适。此外，参附注射液、参麦注射液、丹参注射液、丹红注射液、复方丹参片、复方丹参滴丸、复方丹参注射液和黄芪注射液与较多的不良反应相关，表明这8种用药发生不良反应的几率较大。

3.4 联合用药后出现的不良反应

表4图3显示，通过数据发掘结果发现，一些常用的治疗心血管药物联合用药后会出现不良反应。

图3显示，复方丹参与其他药物联用时最易发生不良反应，其次是参麦注射液、丹红注射液、参附注射液、丹参注射液、红花注射液、血塞通注射液和黄芪注射液。复方丹参与丹参注射液联用时不良反应最多，其次是复方丹参与黄芪注射液联用，丹参注射液和丹红注射液联用。此外，不同剂型的复方丹参联合用药时也会出现不良反应，如复方注射液和复方丹参滴丸联合用药会出现咳嗽。因此，在临床联合用药时，应谨慎联用复方丹参和其他方剂，同时还应根据患者情况考虑是否联合用药。

4 讨论

指导临床用药，掌握药物的适应证，恰当选择中药注射液。通过对挖掘结果与部分药品说明书不良反应内容进行比对，挖掘结果有一定的可靠性，对临床用药有一定的指导作用。针对可能出现的不良反应，并结合患者的实际症状调整药物。

表3 不同症状与不同用药关系的置信度、重要性和规则

表4 联合用药后出现的不良反应置信度、重要性和规则

图3 不同心血管药物联用后的不良反应关联图

尽量减少配伍用药，加强用药监管。目前，临床用于治疗心血管疾病的药物相对较多，在对患者进行治疗的过程中，常常联合2种或2种以上的药物以增加其治疗效果。但挖掘结果显示，两药联合应用时会产生其他不良反应(置信度和重要性都相对较高)，这是一个值得注意的问题。如复方丹参在与丹参注射液联合用药后，会出现瘀斑、口干、低血压等单独使用时未出现的不良反应；而与黄芪注射液联合用药后会出现口干。因此，医护人员应尽量减少和避免不必要的联合用药，原则是在安全的前提下保证疗效。

掌握药物在使用过程中多个不良反应同时出现的情况，便于判断治疗过程中出现的异常情况，及时采取合理措施。如复方丹参用药过程中，皮肤潮红常与心悸、低血压、头痛同时出现。值得关注的是，在苦碟子注射液的使用过程中未发现同时出现的不良反应，这可能与相关报道文献或临床应用的多少有关，值得进一步研究。出现不良反应除了药物因素之外，患者本身的疾病或体质也会造成一定的影响。因此，医护人员在用药前应仔细询问患者是否为过敏体质及有无药物过敏史，必要时可通过皮肤试验进行筛选。本次纳入的文献数量有限，挖掘结果仍需结合实际临床应用。