罗 明，阳仁达，孙 璐，兰 伟，朱重政，黄文韬

(湖南中医药大学研究生院，长沙 410208)

哮喘(Asthma)为支气管哮喘的简称，是肥大细胞、嗜酸性粒细胞等多种细胞和细胞组分介导的气道慢性炎症性疾病，其病因较为复杂，是一种多基因遗传性疾病[1-2]。西医治疗以抗炎、解痉、平喘等药物为主[3]。中医治疗哮喘历史悠久，三伏贴作为中医之特色疗法，深受广大患者青睐[4]。本文采用Meta分析方法对三伏贴治疗哮喘临床疗效进行评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“支气管哮喘”或“哮喘”加“三伏贴”或“伏贴”等为检索词，检索中国知网、维普全文数据库、万方数据库，以“bronchial asthma” OR“asthma” AND “dog days plaster” OR“applicator”等为检索词，检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library 3个主要英文数据库，检索日期自建库至2017年8月18日。

1.2 文献纳入标准

为三伏贴治疗哮喘的临床随机对照(RCT)研究；研究对象不区分来源、年龄、性别及病程长短，但必须具有明确的诊断和疗效评定标准；试验设计必须包含试验组和对照组，且试验组采用三伏贴治疗，对照组采用西药、针刺、艾灸等，对三伏贴取穴及疗程不加以区别；样本量≥10例，基线资料具有可比性且组间均衡性好。

1.3 文献排除标准

研究内容非临床随机对照(RCT)研究的文献；所纳入文献无明确的诊断和疗效评定标准；文献的试验设计无对照组或设计多个对照组；以三伏贴为辅助疗法的文献；文献样本量<10例。

1.4 疗效指标

总有效率、PEF、FEV1、FEV1/FVC、不良反应发生情况。

1.5 文献筛选及数据提取

检索到的文献由两名研究者按照纳入和排除标准独立阅读文题和摘要，对文题符合标准的文献进行全文阅读，以确定其是否真正符合文献纳入标准，如遇分歧则互相沟通，反复斟酌，或请第三位研究者裁定。文献纳入后由两名研究者独立进行数据提取，提取的内容包括作者、发表年份、样本含量、干预措施、疗效指标、疗效评价标准、随机化方法、失访/退出情况及盲法、分配隐藏等。

1.6 质量评价

由两名研究者采用Jadad量表[5]3项5分制评分法对纳入文献进行独立质量评分，3～5分为高质量研究，低于3分则为低质量研究。

1.7 统计学方法

采用 Cochrane 协作网提供的RevMan5.3进行统计分析，统计量采用比值比(OR) 及其95% CI表示，异质性检验采用χ2检验。当P≤0.1、I2≥50%时采用随机效应模型进行分析；当P> 0.1、I2< 50% 时采用固定效应模型进行合并分析,倒漏斗图评价纳入研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略，各个数据库初步检索到文献有中国知网720篇，维普数据库301篇，万方数据库1136篇，PubMed 4篇，Web of Science 0篇，Cochrane Library 4篇共计2165篇。依照纳入排除标准，对文献进行严格筛选，排除重复及不符合标准的2154篇，最终剩余文献11篇均为中文文献。文献检索流程如下图。

文献检索流程图

2.2.1 纳入研究文献特征特征 表1显示，所纳入文献均为临床RCT研究，样本量从56～120例不等，试验组的干预措施为三伏贴，对照组为西药、针刺等，疗程为3个月或12个月。

表1 三伏贴治疗哮喘纳入研究的文献特征

2.2.2 疗效评定标准 1项研究[16]采用《中药新药临床研究指导原则》[17]，3项研究[7、10、13]采用《支气管哮喘防治指南》[18]，3项研究[8、12、14]采用《儿童支气管哮喘防治指南》[19]，1项研究[11]采用《中医病证诊断和疗效标准》[20]，3项研究[6、9、15]采用《支气管哮喘疗效判断标准》[21]。

2.3 纳入研究的方法学质量评价

表2显示，采用Jadad评分量表对所纳入的研究进行方法学质量评价。Jadad评分显示，只有1项研究[13]评分为3分，其余均为1分或2分，意味着缺乏高质量的随机对照研究，其中3项研究[9，11，13]采用随机数字表法，其余研究均只提到随机字样；11项研究均未提到盲法和分配隐藏情况；1项研究[13]描述退出4例，其余研究均未提到失访或退出；各研究试验组和对照组间基线相似性良好。

2.4 三伏贴治疗哮喘缓解期疗效的Meta分析

2.4.1 总有效率 图1显示，纳入的11项研究中共有9项[6-14]报道了总有效率。关于三伏贴治疗哮喘总有效率的Meta分析结果，异质性检验结果显示(χ2=3.13，P=0.93，I2=0%)，符合当P>0.1、I2<50%时，纳入的研究间无异质性或异质性较小，采用固定效应模型进行分析，合并OR合并=3.27，合并效应量OR合并的95% 可信区间为(2.19，4.87)，合并效应检验结果(Z=5.82，P<0.00001)，2组比较差异有统计学意义。

2.4.2 最大呼气流量(PEF) 图2显示，纳入的11项研究中，共有5项[6，12-13，15-16]报道最大呼气流量(PEF)。关于三伏贴改善哮喘患者最大呼气流量(PEF)的Meta分析和异质性检验结果显示(χ2=155.07，P<0.00001)，具有异质性，采用随机效应模型，效应量OR合并=0.28，表明试验因素对疾病的影响较大，合并效应量OR合并的95% 可信区间为(0.08，0.47)，合并效应的检验结果(Z=2.81，P=0.005<0.05)，提示差异有统计学意义。

表2 三伏贴治疗哮喘纳入研究的方法学质量评价

图1 三伏贴治疗哮喘试验组和对照组之间总有效率比较的Meta分析森林图

图2 三伏贴治疗哮喘试验组和对照组之间PEF比较的Meta分析森林图

图3 三伏贴治疗哮喘试验组和对照组之间FEV1比较的Meta分析森林图

2.4.3 第一秒用力呼气容量(FEV1) 图3显示，纳入的11项研究中，共有5项[6，12-13，15-16]报道第一秒用力呼气容量(FEV1)。关于三伏贴改善哮喘患者第一秒用力呼气容量(FEV1)的Meta分析和异质性检验结果显示(χ2=184.40，P<0.00001)，表示具有异质性，采用随机效应模型，效应量OR合并=-0.005，表明试验因素对疾病无影响，合并效应量OR合并的95%，可信区间为(-0.21，0.21)，合并效应的检验结果(Z=0.01，P=0.99>0.05)提示，三伏贴对改善哮喘患者第一秒用力呼气容量(FEV1)无意义，且试验组与对照组比较差异无统计学意义。

2.4.4 第一秒用力呼气容量比用力肺活量(FEV1/FVC) 图4显示，纳入的11项研究中共有3项[13，15-16]报道了FEV1/FVC。关于三伏贴对FEV1/FVC影响的Meta分析和异质性检验结果显示(χ2=71.14，P<0.00001，I2=97%)，具有异质性，采用随机效应模型，效应量OR合并=7.28，表明试验因素对疾病有较大的影响，合并效应量OR合并的95% 可信区间为(5.97，8.60)，合并效应的检验结果(Z=10.87，P<0.00001)，提示三伏贴对FEV1/FVC的影响有较为显著的意义，且试验组与对照组比较差异有统计学意义。

2.5 不良反应情况

图4 三伏贴治疗哮喘试验组和对照组之间FEV1/FVC比较的Meta分析森林图

所纳入的11项研究中仅有3项[11，13，16]进行了不良反应报道，其中1[11]项报道在治疗过程中有1例患者出现皮肤轻度过敏，2项[13，16]报道在治疗过程中分别出现8例和7例轻微的心悸、头晕、腹泻。

2.6 发表偏倚分析

图5～8显示，采用倒漏斗图对所纳入文献进行发表偏倚分析，各散点基本上呈对称分布，提示试验组和对照组有效率比较基本不存在发表偏倚，各散点不对称提示对照组与试验组之间PEF、FEV1、FEV1/FVC比较可能存在发表偏倚。

图5 试验组和对照组之间有效率比较的倒漏斗图

图6 试验组和对照组之间 PEF比较的倒漏斗图

图7 试验组和对照组之间FEV1 比较的倒漏斗图

图8 试验组和对照组之间FEV1/FVC比较的倒漏斗图

3 讨论

支气管哮喘临床发病率较高，以儿童及青少年多见，全球约有3亿人患病[22]且呈上升趋势[23-24]，我国的发病率由2000年的1.97%已升高至2010 年的3.02%[25]。中医认为本病发作与痰凝、气阻相关，病变脏腑以肺脾肾为主，基本病机为先天不足或肺脾亏虚、水聚为痰、上伏于肺遇感引发[26]，因此治疗以扶正为本。三伏贴基于《黄帝内经》“春夏养阳”的理论，运用夏季自然界之阳热之气，结合辛香走窜之药物贴敷于人体穴位，达到养阳扶正、调肺脾肾亏虚之目的[27]。

纵观纳入的11篇临床研究文献，从研究方案设计上，仅有3项研究[9，11，13]采用随机数字表法，其余只提到随机字样，没有文献提到盲法和分配隐藏情况，这将降低研究的科学性，说服力不强；只有1项[13]关注退出和失访情况，意味着其他研究缺乏回访，这将影响到临床疗效的真实性，可能夸大临床疗效；Jadad评分3分的只有1项[13]，余下的评分在1～2分之间，缺少高质量的临床RCT文献；对于疗效评定各文献亦无统一标准，这使得研究结果的合并有一定影响；不良反应情况也只有3项研究[11，13，16]进行了报道，由此反映三伏贴治疗哮喘缺少安全性评价；另外纳入的文献较少及部分研究尚存在异质性和一些文献可能存在发表偏倚，这对分析结果有一定的影响。因此，多中心、大样本、高质量的临床RCT的研究是进一步考究三伏贴治疗哮喘有效性的未来之路。