戚 湧,周 星

(南京理工大学经济管理学院，江苏 南京 210094)

1 引言

药品行业关乎国民经济和社会发展，党的十九报告明确指出要实施健康中国战略，健全药品供应保障制度。根据我国《药品注册管理办法》，药品行业实行上市许可和生产许可合一管理的模式，只有药品生产企业才能获得药品的批准文号，单纯的药品研发机构如高校、院所等无法获得药品的批准文号，只能将相应的成果技术转让给生产企业。与我国实施的管理办法不同，国际上大多数国家实行药品上市许可持有人制度(Marketing Authorization Holder，以下简称“MAH制度”)，其最大特点是药品的注册上市与药品的生产加工相互分离，药品上市许可的持有人可以选择委托其他药品企业进行生产。我国实行合并管理的上市许可制度符合我国当时的国情要求，但随着社会经济的不断发展和全球一体化的发展，药品生产许可、上市许可合并的管理制度已带来一些问题，如新药研发动力不足、行业资源浪费等，成为阻碍我国医药产业快速发展的桎梏。与之相比，MAH制度可以改变药品批准文号与生产企业捆绑的模式，简化审批程序等，开展MAH制度研究对促进我国医药产业发展具有重要意义。

目前，学术界对于MAH制度的研究多数处于宽泛的概念理解层面。国内学者较多关注于MAH制度的优势以及在我国的可行性探讨。尤晓敏等[1]对欧美药品上市许可转让制度进行分析，与我国药品上市许可转让制度进行对比，认为上市许可转让是上市许可制度实施的必要条件。陈永法等[2]基于我国医药行业现状及相关制度环境，运用新制度经济理论，对比分析我国药品上市许可与生产许可合并管理制度，在此基础上提出有针对性的制度变迁建议，为建立我国药品上市许可人制度提供理论依据。外国的学者则更多的关注的是在MAH制度下药品上市后的安全以及风险问题。Tubach等[3]从药物风险检测的研究方法出发，对药品上市授权后的安全性进行初步探讨，认为药物风险主要可分为可识别风险、潜在性风险以及信息缺失风险，需针对具体风险进行研究。Song和Yim等[4]基于韩国的药品上市后监督(PMS)系统与欧盟授权后持有人的安全研究(PASS)的对比，对韩国的PMS系统进行分析，认为由于PMS是保留新药物/疫苗许可证的强制性要求。Swain等[5]认为监管市场药品安全的责任由监管当局和制药工业共同承担，并由双方的法律义务支撑。Jullian等[6]认为基于PSUR—HA—ARs的评价机制能够进一步改进MAH的药物警戒系统和保障患者安全。

关于路径依赖研究最早由David[7]提出，运用“QWERTY”键盘的例子说明路径依赖现象。路径依赖类似于物理学中的“惯性”，一旦进入某一路径就会沿着该路径一直发展下去，并锁定在该路径上[8]。路径依赖Arthur[9]将路径依赖引入技术变迁过程中，指出技术变迁具有路径依赖的特性。诺斯[8]在Arthur基础上，进一步分析制度变迁中的路径依赖问题，他认为Arthur的自我强化机制在制度变迁中一样适用，并以习惯法的演进为例解释制度变迁中的路径依赖。Pierson[10]将路径依赖概念化为一种以“增加回报”为动力社会过程，并在现有研究的基础上，将路径依赖理论延伸至政治学。李海东和林志扬[11]认为战略行为具有路径依赖的特征，由于“战略决定结构、结构跟随战略”，组织结构系统内生地蕴含着路径依赖特性。贾军和张伟[12]通过构建数理模型并实证分析环境规制对绿色技术和非绿色技术研发路径依赖的影响，结果表明区域内绿色技术和非绿色技术的路径依赖特征均较明显。张生玲等[13]以经验数据证明资源型城市存在路径依赖，并分析路径依赖效应阻碍资源型经济转型的作用机理。有关演化博弈的研究最早可追溯到Nash[14]关于“群体行为”的解释。Smith和Price[15]提出了演化稳定策略(ESS)，奠定了演化博弈论的基础，此后演化博弈论得到迅速发展。Flesch等[16]在Smith演化稳定策略的基础上，引入Shapley的随机博弈模型，对ESS稳定均衡进行扩展。Levinea和Pesendorferb[17]不引入新的策略，基于策略的可模仿性，对合作方采取模仿策略情况下的合作博弈演化情况进行初步讨论。张华[18]基于演化博弈理论，研究企业、大学和科研机构间协同创新过程的“演化稳定策略”。 于涛和刘长玉[19]在信息不对称及有限理性条件下，构建了政府与第三方的演化博弈模型研究了二者在产品质量监管过程中的策略选择问题。龚志文和陈金龙[20]依据演化博弈理论及企业集团内部资本市场基本理论，建立了企业集团内部资本转移激励行为的演化博弈模型，演绎了在内部资本市场资本转移中企业集团总部和集团分部策略选择过程。

综上所述，现有研究大多集中在MAH制度介绍、MAH制度的风险分析、影响因素研究以及与“捆绑”制度对比分析等方面，对于我国药品上市制度的路径依赖问题研究较少。此外，现有研究对MAH定性分析较多，通过构建模型进行深入分析的较为少见。本文以相关现有文献研究为基础，基于路径依赖的视角，构建药品上市内部制度与外部制度变迁的演化博弈模型，分析我国目前药品上市制度路径依赖问题，力求破除我国药品上市制度变迁中的路径依赖问题，为MAH制度在我国的顺利实施提供保障。

2 我国药品上市制度变迁与路径依赖

诺斯认为制度变迁过程中由于存在着规模效应、学习效应、协作效应以及适应性预期四种自我强化机制，从而会导致制度变迁产生路径依赖问题[8]。而路径依赖往往会产生“无效率”，这与我国药品上市制度类似。如图1和图2所示，在MAH制度下，研发机构、药品生产企业、经营企业乃至个人均可成为药品上市申请人。药品上市申请人在经过检查审批机构批准后，可成为药品上市许可持有人，从而委托符合药品生产质量管理规范(GMP)的生产企业(药品生产许可人)进行药品生产，而现有制度下，仅有药品生产企业才能注册新药，制约了我国医药产业的发展。因此，本文基于路径依赖理论，对我国药品上市制度变迁中产生的路径依赖问题进行探讨。

图1 我国现行的药品上市体系

图2 MAH制度下的药品上市体系

2.1 我国药品上市制度变迁路径依赖的假设

为了便于进一步分析我国药品上市制度变迁的路径依赖问题，本文根据我国现有药品上市制度的背景，作出如下假设：

(1)“捆绑”制度下，药品研发机构只能通过自行建厂获得新药所有权；MAH制度下，药品研发机构可以选择委托生产企业生产拥有新药所有权。

(2)所有参与者都是风险厌恶者，“捆绑”制度下，药品研发机构和生产企业可以选择低水平重复研发和建设进行获益，从而不进行产品创新。

(3)政府关注社会福利的改进，消费者关注制度的风险性，假定消费者存在一种联盟可以代表消费者和政府进行谈判，维护自身权益。

2.2 我国药品上市制度变迁路径依赖机理分析

我国医药行业经历过多次调整，虽有一定成效，但由于我国制药起步较晚，初始条件较差等原因，成效并不显著，药品的价格持续上升，其根本原因在于我国药品上市制度的路径依赖问题没有得到有效解决，无法突破现有药品上市制度的束缚。如图3所示，我国药品上市制度产生路径依赖的原因可从内部制度路径依赖和外部路径制度依赖进行分析。

图3 我国药品上市制度变迁路径依赖机理分析

(1)内部制度路径依赖。新制度理论认为制度可以分为内部制度和外部制度[21]。所谓内部制度主要是指习俗、个人伦理、社会规范以及组织规则等非强制的制度。区分内部制度与外部制度主要是否具有“强制合法性”。药品上市内部制度主要受药品研发机构、药品生产企业以及消费者的影响。决定内部制度变迁的主要主体是药品研发机构和药品生产企业。从规模效应考虑，现有制度下研发机构可以通过低水平的“重复研发”以获取利益，降低平均成本，因此产生路径依赖；而药品生产企业则可以通过大规模重复生产某类药物(生产方或医院拥有定价权)降低平均成本以实现利润最大化，同样产生路径依赖问题。此外，由于适应性预期的存在，药品研发机构和药品生产企业也越来越适应该项制度，产生了“惯性”，进一步强化该制度的运行轨迹，由此产生药品上市制度的内部路径依赖。

(2)外部制度路径依赖。所谓外部制度是指由政府或国家强制实施的某项制度。药品上市的外部制度主要受政府和消费者的影响。从学习效应考虑，随着时间的不断延长，药品上市制度也在不断的完善，制度运行成本不断下降，MAH制度虽然是更为有效的制度，但制度变迁的成本是巨大的。此外，一项制度并不会使有人都受益，由于经济学中每个人都是追求自身利益最大化，当某项制度侵蚀到自身利益时，必然会对该项制度进行抵制，从而形成相关利益集团，(如工会、行业协会等)利用现有的能力与优势去干预新制度的实现，维护自身利益，从而导致外部路径依赖的产生。从协调效应考虑，现有的生产与许可合一制度较为完善，拥有一系列配套的法律、制度和组织等辅助制度的运行。而MAH制度刚刚成为试点，与之相配套的措施并未完全建立，加上我国的医药产业环境等与国外的不同，协调效应较低使得MAH制度的实施必然花费更多的额外成本，从而路径被锁定在现有药品上市制度，产生药品上市外部制度路径依赖。

3 我国药品上市制度变迁与路径依赖演化博弈分析

根据上述分析，我国药品上市制度变迁受政府、药品研发机构、药品生产企业以及消费者的影响。其中，医药产业内部的药品上市制度变迁主要受药品研发机构和药品生产企业的支配和影响；医药产业外部的药品上市制度变迁受政府和消费者的影响。因此，本文将从医药产业内部制度和外部制度两个角度，建立演化博弈模型综合分析我国药品上市制度变迁路径依赖问题。

3.1 药品上市内部制度变迁模型

药品上市内部制度变迁的博弈主体主要是药品研发机构和药品生产企业，即当药品上市制度发生变迁时，他们是否会愿意接受新制度，而政府以及消费者则起间接作用。为简化分析，本文只考虑药品研发机构和药品生产企业，建立演化博弈模型分析药品上市内部的制度变迁问题。

假设药品上市内部有两种可选择的初始制度，由于历史偶然事件和我国药品上市初始条件的作用，导致药品上市选择依赖药品生产企业的“捆绑合一”药品上市制度。然而药品研发机构和药品生产企业发现，发展依赖专业分工的MAH制度才是效率更高的选择，支付矩阵如表1所示。

表1 药品研发机构与生产企业间博弈的

支付矩阵的各项参数的含义如下：①收益：Ur0代表药品研发机构选择“捆绑”制度所获得的收益，Ur1代表药品研发机构选择MAH制度可获得的额外收益；Ue0代表药品生产企业选择“捆绑”制度可获得的收益，Ue1代表药品生产企业机构选择MAH制度可获得的额外收益。②成本：Cr1代表药品研发机构选择MAH制度所需付出的成本，Ce1代表药品生产企业选择MAH制度所需付出的成本③风险：R1代表研发机构选择MAH制度所需承担的风险，R2代表药品生产企业选择MAH制度所需承担的风险。此处假定所有收益均大于成本，唯一的不确定性由风险产生。

设药品研发机构采取MAH制度的概率为x，则采取“捆绑”制度的概率为1-x；药品生产企业采取MAH制度的概率为y，则采取现有制度概率为1-y(0

Wx1=y(Ur0+Ur1-Cr1-R1)+(1-y)(Ur0-Cr1-R1)=Ur1y+Ur0-Cr1-R1

药品研发机构采取“捆绑”制度的期望收益为：

Wx2=yUr0+(1-y)Ur0=Ur0

药品研发机构的平均期望收益为Wx

Wx=xWx1+(1-x)Wx2=Ur0(1-x)+x(Ur1y+Ur0-Cr1-R1)

则药品研发机构的复制动态方程为：

药品生产企业采取MAH制度的期望收益为：

Wy1=Ue1x+Ue0-Ce1-R2

药品生产企业采取“捆绑”制度的期望收益为：

Wy2=xUe0+(1-x)Ue0=Ue0

药品生产企业的平均期望收益为：

Wy=yWy1+(1-y)Wy2=y(Ue1x+Ue0-Ce1-R2)+(1-y)Ue0

则药品企业的复制动态方程为：

3.2 药品上市外部制度变迁模型

药品上市外部制度变迁的博弈主体主要是政府和消费者，由于药品的特殊性，政府关注的是整个社会福利的改进，对于消费者而言，更多的关注的是新制度的风险性。为简化分析，本文只考虑政府和消费者，并且均为风险厌恶者，建立演化博弈模型分析药品上市外部的制度变迁问题。假设政府现有两种可供选择的制度策略：(1)政府积极支持MAH制度，可以获得较高的收益(由于新药研发等增加所产生的福利改进)，但必须付出大量的成本(对申请MAH主体的补贴、税收优惠等)，并且为此承担相应的社会风险(MAH主体倒闭、税收流失等)(2)政府选择“捆绑”制度。对于消费者而言，由于MAH制度存在较大的风险，因此消费者利益会受到损失，消费者有接受和不接受两种策略，不接受主要表现为向政府反映，政府和消费者的博弈支付矩阵如表2所示。

表2 政府与消费者间博弈的支付矩阵

支付矩阵的各项参数的含义如下：①收益：W0代表政府在“捆绑制度”下的收益，Wg代表MAH制度变迁使政府获得的额外收益；U0代表消费者在捆绑制度下的收益，Up代表消费者不接受MAH制度，与政府进行谈判可获得的额外收益。②成本：Cg代表政府积极支持MAH制度所需付出的额外成本；Cp代表消费者向政府谈判所需付出的额外成本。③风险：Rg代表MAH制度变迁政府所需承担的风险，D代表政府由于消费者不接受MAH制度问题所产生的收益减值，L代表消费者由于政府实施MAH制度所产生的利益损失。此处我们假定政府选择MAH制度的收益大于成本和风险，唯一产生的不确定性是由于消费者不接受所产生的减值损失D。

设政府积极支持MAH制度概率为m，则选择“捆绑”制度概率为1-m；消费者选择接受的概率为n，则消费者选择不接受的概率为1-n(0

则政府采取MAH制度的期望收益为：

Wm1=n(W0-Cg-Rg+Wg)+(1-n)(W0-Cg-Rg+Wg-D)=W0-Cg-Rg+Wg-D+Dn

政府采取“捆绑”制度的期望收益为：

Wm2=n(W0)+(1-n)W0=W0

政府的平均期望收益为：

Wm=mWm1+(1-m)Wm2

政府的复制动态方程为：

消费者采取接受的期望收益为：

Wn1=m(U0-L)+(1-m)U0=U0-mL

消费者采取不接受的期望收益为：

Wn2=(U0+Up-Cp-L)+(1-m)(U0-CP)=U0-Cp+mUp-mL

消费者的平均期望收益为：

Wn=nWn1+(1-n)Wn2=n(U0-mL)+(n-1)(Cp-U0+mL-mUp)

消费者的复制动态方程为：

3.3 模型均衡解及分析

(1)内部制度变迁模型均衡解及分析

将5个均衡点分别代入可得结果如表3所示。

表3 均衡点雅克比矩阵的行列式及迹

①对于均衡点E1(0,0)，因为Ce1>0,Cr1>0，R1>0，R2>0故Ce1+R2>0且Cr1+R1>0，可得det(J)>0，tr(J)<0此时E1为稳定均衡点。②对于均衡点E2(0,1)，当Cr1-Ur1+R1<0，det(J)>0，tr(J)>0，此时E2为不稳定点；当Cr1-Ur1+R1>0，det(J)<0，故E2为不稳定点，同理E3也为不稳定点。③对于均衡点E4(1,1)，当Cr1-Ur1+R1>0且Ce1+R2-Ue1>0时，det(J)>0, tr(J)>0，E4为不稳定点；当Cr1-Ur1+R1<0或Ce1+R2-Ue1<0时，det(J)<0，E4为鞍点；当Cr1-Ur1+R1<0且Ce1+R2-Ue1<0时，det(J)>0, tr(J)<0，E4为ESS均衡点，具体如表4所示。

表4 均衡点的稳定状态

如图4所示，演化博弈的稳定策略是E1(0,0)和E4(1,1)，而博弈的最终结果则取决于S1和S2的面积大小，S1面积越大，则系统向E4(1,1)演化的概率越小。系统的初始状态、研发机构与生产企业选择MAH制度的成本、风险以及收益因素对系统演化有如下影响：

图4 药品研发机构与药品生产企业博弈演化相位图

命题1：当药品研发机构与生产企业选择MAH制度投入成本增加时，系统向E1(0,0)演化的概率增加；当药品研发机构与生产企业的选择MAH制度投入成本减少时，系统向E1(0,0)演化的概率减少。

故当药品研发机构与生产企业选择MAH制度投入成本Cr1和Ce1同时增加时，S1面积增加，则系统趋向于E1的概率增加；当Cr1和Ce1同时减少时，S1面积减少，则系统趋向于E1的概率减少。

命题2：当药品研发机构与生产企业选择MAH制度的风险增加时，系统向E1(0,0)演化的概率增加；当药品研发机构与生产企业的选择MAH制度的风险减少时，系统向E1(0,0)演化的概率减少。

证明：

故当药品研发机构与生产企业选择MAH制度的风险R1和R2同时增加时，S1面积增加，则系统趋向于E1的概率增加；当R1和R2同时减少时，S1面积减少，则系统趋向于E1的概率减少。

命题3：当药品研发机构与生产企业选择MAH制度的收益增加时，系统向E1(0,0)演化的概率减少；当药品研发机构与生产企业的选择MAH制度的收益减少时，系统向E1(0,0)演化的概率增加。

故当药品研发机构与生产企业选择MAH制度的收益Ur1和Ue1同时增加时，S1面积减少，则系统趋向于E1的概率减少；当Ur1和Ue1同时减少时，S1面积减少，则系统趋向于E1的概率增加。

通过上述讨论，在5个均衡点中，得到两个均衡点为稳定均衡点(ESS)E1(0,0)和E4(1,1)，即{“捆绑”制度，“捆绑”制度}和{MAH制度，MAH制度}

策略，并且只有当Cr1-Ur1+R1<0且Cr1-Ur1+R1<0时，系统才有可能趋于E4(1,1)，即药品研发机构和生产企业选择MAH制度所获得的额外收益大于风险和所需付出的成本时，系统有可能向稳定的合作机制转化，实现专业化分工。此外，研发机构与生产企业选择MAH制度投入成本、风险以及收益等因素对药品研发机构和生产企业的策略选择具有重要影响。

(2)外部制度变迁模型均衡解及分析

将5个均衡点分别代入可得结果如表5所示。

表5 均衡点雅克比矩阵的行列式及迹

通过上述讨论，在5个均衡点中，得到唯一的稳定均衡点(ESS)F3(1,0)，即{MAH制度，不接受}，并且只有当Cg+D+Rg-Wg<0时，系统才有可能趋于F3(1,0)，即有当政府选择MAH制度所获得收益大于其成本、风险以及消费者的不接受时，系统才有可能趋向于(1,0)，对于消费者而言，由于制度变迁会给其带来损失，因此必然会选择不接受，其演化路径如图5所示。

图5 政府与药品消费者博弈演化相位图

4 数值分析

为更好地分析我国药品上市制度变迁路径依赖问题，本文运用Matlab进行数值模拟仿真，探讨药品制度变迁过程中的最优稳定策略。

4.1 内部制度变迁数值分析

(1)当Ur1>Cr1，Ue1>Ce1时，E1(0,0)为稳定均衡点。假设Ur0=1，Ur1=2，Cr1=1，R1=2，Ue0=3，Ue1=6，Ce1=2，R1=3，仿真结果如图6所示，演化稳定策略为E1(0,0)，即由于现有“捆绑”制度的规模效应及适应性预期存在，选择MAH制度的收益会小于所需承担的风险及成本，随着时间的演化药品研发机构和生产企业都会选择维持现有的“捆绑”制度，以获取最大化的收益，从而产生路径依赖。

图6 稳定点(0,0)仿真结果

(2)当Cr1-Ur1+R1<0且Ce1+R2-Ue1<0时，E4(1,1)为稳定均衡点。假设Ur0=1，Ur1=6，Cr1=2，R1=1，Ue0=3，Ue1=6，Ce1=2，2=3，仿真结果如图7所示，演化稳定策略为E4(1,1)。此时选择MAH制度所获得的额外收益大于风险和所需付出的成本，研发机构与生产企业会选择MAH制度，破除路径依赖。

图7 稳定点(1,1)仿真结果

4.2 外部制度变迁数值分析

当满足Cp

图8 稳定点(1,0)仿真结果

5 结语

MAH制度是国际公认通行的药品上市审批制度，具有明显的制度优势。本文在分析我国现有药品上市制度变迁问题的基础上，基于路径依赖理论和演化博弈方法，对我国药品上市制度变迁中存在的路径依赖问题进行探讨，主要研究结论如下：

(1)我国药品上市制度变迁过程中存在路径依赖问题。主要可分为内部制度路径依赖和外部制度路径依赖。药品上市内部制度变迁主要通过规模效应和适应性预期影响药品研发机构和药品生产企业，从而产生药品上市内部制度路径依赖；药品上市外部制度变迁主要通过学习效应和协调效应影响政府和消费者，从而产生药品上市外部制度路径依赖。内部制度和外部制度路径依赖是制约我国医药产业发展和新药研发动力不足的主要原因。

(2)通过药品上市内部制度变迁模型研究，发现只有当药品研发机构和生产企业选择MAH制度所获得的额外收益大于风险和所需付出的成本时，研发机构与生产企业才会选择MAH制度，破除路径依赖。此外，研发机构与生产企业选择MAH制度投入成本、风险以及收益等因素对药品研发机构和生产企业的策略选择具有重要影响。

(3)通过药品上市外部制度变迁模型研究，发现当政府选择MAH制度所获得收益大于其成本、风险以及消费者的不接受所带来的损失时，政府才有可能推行MAH制度，但是作为消费者而言，由于路径依赖的存在可以使自身利益最大化，必然会选择不接受，从而使得MAH制度实施存在阻碍。

本文主要针对MAH制度变迁过程中存在的路径依赖问题进行讨论，为破除MAH制度实施中的路径依赖提供参考，但对于MAH制度实施中具体存在的风险，风险偏好情况等有待进一步研究。