王婷，张宇辉

随着人口老龄化进程加剧，心力衰竭已成为全球范围内日益严重的公共卫生问题之一。一项包括中国10省20个城市和农村的15 518人的调查显示，2000年我国35～74岁人群中，慢性心力衰竭患病率为0.9%［1］。尽管目前基于循证医学证据的抗心力衰竭治疗方案降低了心力衰竭患者猝死风险及心血管事件发生率，但患者再住院率及病死率仍居高不下［2］。利尿剂是改善液体潴留的基石药物，可有效改善大部分心力衰竭患者的临床症状，但仍有40%住院患者采用传统利尿剂治疗后容量负荷未明显降低，尤其是纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅲ～Ⅳ级的D期心力衰竭患者。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［3］将D期心力衰竭称为难治性终末期心力衰竭。FANG等［4］研究结果显示，接受药物治疗的D期心力衰竭患者1年内病死率高达75%，2年内病死率几乎为100%。因此，寻找高效、安全的利尿剂是近年临床研究的重点。托伐普坦是一种新型长效非肽类选择性血管加压素（AVP）V2受体拮抗剂，目前在我国尚处于初步应用阶段。本研究旨在观察托伐普坦治疗D期心力衰竭患者的有效性及安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年2—11月中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心收治的D期心力衰竭患者64例，其中男45例，女19例；年龄15～88岁，平均年龄（59.3±17.0）岁；NYHA分级：Ⅲ级34例，Ⅳ级30例；心力衰竭分类［5］：射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）43例，射血分数中间值的心力衰竭（HFmEF）8例，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）13例；原发病：心脏瓣膜病7例，冠心病14例，风湿性心脏病7例，扩张型心肌病24例，肥厚型心肌病1例，限制型心肌病3例，酒精性心肌病3例，高血压心脏病1例，心肌炎1例，围生期心肌病1例，缩窄性心包炎1例，原因不明1例。排除标准：（1）恶性肿瘤终末期者；（2）安装机械辅助装置者；（3）合并严重甲状腺功能异常者；（4）有意识障碍者。

1.2 D期心力衰竭诊断标准 参照2015年美国心衰学会（HFSA）发布的D期心力衰竭声明中的定义：有心脏结构异常，尽管接受了优化药物、手术和器械治疗，但仍出现进展和/或持续的严重症状和体征，需反复住院治疗的心力衰竭综合征［4］。

1.3 治疗方法 所有患者在抗感染、纠正电解质紊乱及酸碱失衡等诱因基础上给予常规抗心力衰竭治疗，包括使用利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、螺内酯、洋地黄等；治疗24 h后患者临床症状未见改善，遂加用托伐普坦（浙江大冢制药有限公司生产）治疗，起始剂量为7.5 mg/d、1次/d，口渴时可适当饮水；若采用托伐普坦治疗后第2天患者24 h尿量仍＜2 000 ml或静息状态下仍存在心力衰竭症状或严重水肿体征者，根据血钠水平调整次日托伐普坦用量，最大剂量为15.0 mg/d。所有患者采用托伐普坦治疗3～30 d。

1.4 观察指标 （1）比较托伐普坦治疗前后患者体质量、体质指数（BMI）、24 h尿量、电解质、肾功能指标、心功能指标。电解质包括血钠、钾，采用电极法检测血钠、钾。肾功能指标包括血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），采用脲酶电极法检测BUN，采用苦味酸法检测Cr，所用仪器为美国BECKMAN检测仪。心功能指标包括血浆脑钠肽（BNP）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平及左心房前后径（LA）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室射血分数（LVEF）、NYHA分级，采用电化学发光免疫法检测血浆NT-proBNP水平，所用仪器为罗氏E-601 分析仪；采用BIOSITE公司生产的Triage BNP检测仪检测血浆BNP水平；采用经胸超声心动图检测LA、LVEDD及LVEF。（2）观察托伐普坦治疗后患者临床症状改善情况，包括平卧困难、胸闷憋气、水肿、肺部啰音及肺淤血。（3）观察患者托伐普坦治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行统计处理，符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用配对t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 体质量、BMI、24 h尿量、电解质、肾功能指标 托伐普坦治疗前后患者体质量、BMI及血钾、BUN、Cr比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；托伐普坦治疗后患者24 h尿量多于托伐普坦治疗前，血钠高于托伐普坦治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 心功能指标 托伐普坦治疗后患者NYHA分级优于托伐普坦治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；托伐普坦治疗前后患者血浆BNP、NT-proBNP水平及LA、LVEDD、LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 临床症状改善情况 采用托伐普坦治疗后患者水肿好转55例（85.9%），肺部啰音好转51例（占79.7%），胸闷憋气好转50例（占78.1%），平卧困难好转49例（占76.6%），肺淤血减轻48例（占75.0%）。

2.4 不良反应 托伐普坦治疗期间患者死亡2例，因血钠升高停药1例，发生口干1例，不良反应发生率为6.2%；无一例出现因血钠过高导致的精神症状及严重低钾、肾功能不全、血流动力学障碍、心律失常、心室颤动、猝死、心源性休克等不良心血管事件，且出现的不良反应均较轻微，经减少用药剂量、停药及积极纠正电解质紊乱等对症处理后均消失。

3 讨论

心力衰竭是指心脏结构及功能异常导致的心输出量减少和/或心内压力增高的一组复杂的临床综合征，具有肺循环淤血和/或体循环淤血的症状和体征，是各种心脏病的终末阶段［5］。心力衰竭发生时心肌收缩力及舒张力下降，心排血量不足，前负荷增加，心腔压力升高，机体全面启动神经-体液机制，导致下丘脑室上核和室旁核细胞分泌的AVP增多并由神经垂体释放入血。目前，已知的AVP受体有V1a、V1b和V2 3种，其中V2受体又称肾脏受体，也是与心力衰竭容量负荷直接相关的受体，主要位于肾脏集合管细胞基底侧膜上，激活的V2受体通过蛋白激酶A（PKA）途径使位于集合管细胞内囊泡中已形成的水通道蛋白2（AQP2）磷酸化并插入集合管细胞顶膜，在内膜上形成孔道，使游离水能从集合管管腔进入细胞及血液，从而实现集合管对自由水通透性的调节。正常情况下，机体血液中AVP浓度非常低，对维持血浆渗透压具有关键作用。心力衰竭患者由于血液AVP升高而使自由水重吸收增加，导致血容量增加及稀释性低钠血症［6］。既往研究结果显示，血液中AVP水平与心力衰竭严重程度相关［7］。国外大量研究表明，心力衰竭患者血浆AVP水平呈缓慢升高趋势，尤其是心功能明显失代偿和伴低钠血症的患者［8-10］。且有研究表明，AVP水平升高可作为心力衰竭患者病死率增加的独立预测指标［11］，因此，AVP受体拮抗剂的作用越来越受到临床医师关注。

表1 托伐普坦治疗前后患者体质量、BMI、24 h尿量、电解质、肾功能指标比较（±s，n=64）Table 1 Comparison of body weight，BMI，24-hour urine volume，electrolyte and index of renal function before and after treatment of tolvaptan

表1 托伐普坦治疗前后患者体质量、BMI、24 h尿量、电解质、肾功能指标比较（±s，n=64）Table 1 Comparison of body weight，BMI，24-hour urine volume，electrolyte and index of renal function before and after treatment of tolvaptan

注：BMI=体质指数，BUN=尿素氮，Cr=肌酐

时间 体质量（kg） BMI（kg/m2） 24 h尿量（ml） 钠（mmol/L） 钾（mmol/L） BUN（mmol/L） Cr（μmol/L）托伐普坦治疗前 68.8±16.0 24.4±4.7 1 594.0±814.5 134.8±3.8 6.2±16.6 11.9±7.7 133.2±61.5托伐普坦治疗后 64.4±13.6 22.8±3.8 2 481.4±964.2 138.2±5.3 4.3±0.4 12.7±9.2 133.4±63.8 t值 1.48 1.93 -5.62 -4.17 0.92 -0.50 -0.02 P 值 0.14 0.06 ＜0.001 ＜0.001 0.36 0.62 0.98

表2 托伐普坦治疗前后患者心功能指标比较（n=64）Table 2 Comparison of index of cardiac function before and after treatment of tolvaptan

托伐普坦是一种新型长效非肽类选择性AVP V2受体拮抗剂。体外实验结果显示，托伐普坦对人类V2受体的抑制作用比V1a受体高29倍，但其对V1b受体无拮抗作用［12］。托伐普坦与V2受体的亲和力是天然AVP的1.8倍，主要作用是有效降低自由水在集合管重吸收，增加自由水的清除和尿液排泄，降低尿液渗透压，减轻体质量，有效改善心力衰竭患者水潴留，纠正低钠血症，理论上还对左心室肥厚及心肌重塑具有一定改善作用［13］。2013年美国心脏学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）推荐托伐普坦可短期用于液体负荷重的住院心力衰竭患者，特别是伴有低钠血症及已严格控制入量并优化药物治疗后充血症状仍严重的心力衰竭患者［14］。

本组患者是在纠正诱因及抗心力衰竭治疗24 h后临床症状未见改善时采用托伐普坦治疗3～30 d，治疗时间跨度较大，分析原因主要为以下两方面：（1）部分患者对托伐普坦较敏感，短期治疗即有明显效果；（2）托伐普坦尚未纳入医保报销范围，部分患者因经济状况而停止用药；（3）部分患者需要长期用药以改善症状。本研究结果显示，托伐普坦治疗前后患者体质量、BMI、血浆BNP水平、血浆NT-proBNP水平及LA、LVEDD、LVEF间无差异；托伐普坦治疗后患者24 h尿量多于托伐普坦治疗前，NYHA分级优于托伐普坦治疗前，临床症状改善者所占比例均＞75.0%，提示在常规抗心力衰竭治疗基础上加用托伐普坦能有效增加D期心力衰竭患者尿量，改善心功能及临床症状。既往研究表明，袢利尿剂可导致6%的心力衰竭患者发生低钠血症，而纠正低钠血症的常用措施为补充浓钠+利尿，但持续性低钠血症患者补钠效果较差，且补钠过多过快易导致血钠过高、大脑脱髓鞘、血管刺激甚至渗透性脱髓鞘综合征等严重不良反应［15-16］。国外多项随机对照研究表明，与单独使用静脉利尿剂相比，联合托伐普坦及传统利尿剂对减轻心力衰竭住院患者体质量及改善充血症状效果更好，可明显减少利尿剂用量、避免大剂量利尿剂导致的不良反应，且不会引起电解质紊乱及肾功能损伤［17-18］。本研究结果显示，托伐普坦治疗前后患者血钾、BUN、Cr间无差异；托伐普坦治疗后患者血钠高于托伐普坦治疗前，提示在常规抗心力衰竭治疗基础上加用托伐普坦能有效升高D期心力衰竭患者血钠，且对血钾、肾功能无明显影响，究其原因可能与托伐普坦与传统利尿剂作用机制不同有关。

本研究结果还显示，本组患者采用托伐普坦治疗期间因血钠升高停药1例，提示在严密监测电解质情况下采用常规剂量托伐普坦治疗是安全的，与POSE等［19］研究结果一致。MATSUZAKI等［20］采用不同剂量（15、30、45 mg/d）托伐普坦治疗心力衰竭，结果显示，托伐普坦利尿作用与剂量呈正相关，其中连续7 d采用小剂量托伐普坦（15 mg/d）治疗的利尿作用最好且不良反应最小。本组患者采用托伐普坦治疗期间不良反应发生率为6.2%，未发生不良心血管事件，且出现的不良反应均轻微。

综上所述，在常规抗心力衰竭治疗基础上加用托伐普坦能有效增加D期心力衰竭患者尿量，升高血钠，改善心功能及临床症状，且对血钾、肾功能无明显影响，不良反应轻微；且该药为口服片剂，无需严格限制饮水，故患者用药依从性较好。但本研究为回顾性研究，且未设立对照组，故托伐普坦治疗D期心力衰竭患者的有效性及安全性仍需设计严谨的随机对照研究进一步证实。