101200北京友谊医院平谷医院肿瘤科

2017年我国肿瘤登记年报报道，全国每天约1万人确诊癌症，肺癌和消化道肿瘤是我国居民发病和死亡的主要原因。癌症是环境因素和体内遗传因素相互作用的结果，是多种因素长期作用、多基因损伤和多阶段病理改变的过程。在癌变过程中，肿瘤细胞形成了一套异常代谢模式，其中以糖酵解增高、谷氨酰胺代谢活跃、三羧酸循环和氧化磷酸化改变、脂肪酸氧化异常等最为显著，这为其无限增殖、侵袭转移等恶性表型提供必需的能量及原料，研究人员将涉及肿瘤细胞能量供给的现象定义为肿瘤细胞的能量代谢重编程，已将此列为继生长信号的自我激活、对抑制生长信号的不敏感、逃逸凋亡、无限复制能力、持续的血管生成、组织侵袭和转移之后肿瘤的第八大特征。本文对恶性实体瘤患者进行病例分析，旨在探讨血脂代谢异常与肿瘤临床分期的关系，为临床工作和基础研究提供参考。

资料与方法

2013年1月-2017年1月收治恶性实体肿瘤患者573例，通过电子病例系统收集临床资料，监测指标包括年龄、性别、初诊时的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、体重指数(BMI)。

临床分期标准：肺癌采用国际肺癌研究协会分期标准。乳腺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、卵巢癌采用AJCC分期标准。

统计学分析：采用SPSS 22.0分析，计量资料采用中位数(M，X50)和四分位数(X25，X75)表示，组间比较采用秩和检验。单因素分析采用Logistic回归法，P＜0.05差异有统计学意义。

结 果

恶性肿瘤患者血脂代谢异常的分布情况：本研究共纳入573例恶性实体肿瘤患者，年龄28～72岁，平均(56.83±11.34)岁；肺癌153例，食管癌55例，胃癌76例，大肠癌124例，乳腺癌62例，卵巢癌103例。将各部位肿瘤病例分为Ⅰ/Ⅱ期组和Ⅲ/Ⅳ期组，比较两组间观察指标的差异，见表1。

肿瘤临床分期与血脂代谢异常的相关性分析：年龄、BMI和TC与肺癌分期相关；BMI、TC、LDL与大肠癌分期相关；TC、LDL、HDL与胃癌分期相关，见表2。

表1 各观察指标在肿瘤患者中的分布状况

表2 血脂代谢异常对肿瘤分期的影响

讨 论

20世纪20年代，德国科学家、诺贝尔奖得主Warburg首先发现，与正常的细胞相比，肿瘤细胞即使在氧供充足的情况下，也会优先进行无氧糖酵解，为肿瘤细胞提供了充足的能量，也为合成生物大分子提供了所需的前体，这就是著名的Warburg效应。近年来，越来越多的证据表明，细胞癌变过程的代谢模式发生了显著变化，研究肿瘤的代谢异常及其分子基础正在成为前沿领域。一项对459位EGFR突变的非小细胞肺癌患者的研究显示[1]，治疗前高水平TC(HR=0.37，95%CI：0.20～0.67，P=0.001)和低水平 HDL(HR=0.54，95%CI：0.29～1.00，P=0.049)可降低死亡风险，胆固醇是EGFR突变的NSCLC生存预后的保护因素。而对于小细胞肺癌患者，血浆LDL水平低者，癌细胞表面LDLR水平亦降低，患者生存期更长[2]。胆固醇的代谢产物27-羟基胆固醇具有雌性激素的功能，它在多种乳腺癌模型中激活ER并与之受体结合，促进乳腺癌细胞增殖[3]。Tamura等对184例胃癌患者术前血清HDL水平进行回顾性分析[4]，通过比较发现血清低HDL水平组淋巴结转移及血管侵犯率明显增加。Lim等发现胆固醇能够诱导胃癌细胞凋亡[5]。多项研究结果提示[6，7]，高TG者结直肠肿瘤风险增加。本研究从疾病发病风险方面分析，TC是胃癌的保护因素、肺癌和大肠癌的危险因素，LDL是胃癌的保护因素、大肠癌的危险因素。

基础研究结果显示，血脂代谢异常可能通过脂筏、脂联素的间接作用在癌症的发生发展过程中起作用。脂筏是脂膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域，胆固醇参与脂筏的形成并可上调脂筏水平，低胆固醇水平会导致脂筏结构的解体[8]。脂筏通过促进CD44与细胞骨架蛋白结合增强癌细胞的黏附、增殖和转移能力[9]，下调钙黏蛋白表达、影响肌动蛋白骨架，导致上皮细胞-间充质转化(EMT)[10]。脂联素是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，有增加胰岛素敏感性、抗炎、促癌细胞凋亡、抑制细胞异常增殖、抗动脉硬化等优点[11]。脂联素下调mTOR/S6表达，抑制脂肪酸合成，血清脂联素浓度与TG、TC呈负相关，与血清HDL-C呈正相关[12]。脂联素可上调促凋亡基因BAX和p53、激活抑癌基因PTEN、抑制癌基因LMP1的激活，以阻滞细胞周期处于G0/G1期、诱导癌细胞凋亡[13]。动物模型中，高胆固醇血症诱导造血干细胞下调Tet1，Tet1是DNA去甲基化过程中的一种重要的酶，对于维持干细胞的多能性分化有重要作用，代谢紊乱影响造血干细胞向免疫细胞的分化，进而有发生肿瘤的风险[14]。

综上，血脂代谢异常在多种肿瘤发生发展过程中扮演重要角色，但两者的因果关系及相互作用机制尚无定论，有待于对多中心大样本病例的深入研究和阐释，提出循证医学证据，以指导临床工作。干预胆固醇、LDL-C水平可能影响肿瘤发病及预后，有待后续研究进一步阐明。

BMI是肥胖判定指数，BMI=体重/身高2，当BMI≥30 kg/m2时认为是肥胖。肥胖人群多存在血脂代谢异常，表现为高甘油三酯血症和高胆固醇血症[15]。本研究发现，BMI与大肠癌和肺癌分期相关。目前我国部分居民健康意识薄弱，不重视低脂饮食及体育锻炼的重要性，有必要加强关于合理膳食和适当运动的宣教，保证BMI于正常水平，可降低肿瘤风险。