胡 莹，庞丽丽，林文静

（四川省成都市第六人民医院药剂科，四川 成都 610051）

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）发病率近年呈逐年升高趋势[1]。尤其在实体器官移植受者中，IFD已成为导致患者死亡的重要原因[2]。IFD的病原菌主要有假丝酵母菌属、隐球菌属和曲霉菌属，其中由烟曲霉、黄曲霉等病原性曲霉所致的侵袭性曲霉病是仅次于念珠菌感染的又一重要真菌感染，是导致肾移植受者人群发生IFD的重要病原菌[3]。伏立康唑为三唑类抗真菌药，抗菌谱广，半衰期长，可广泛渗透至体液组织器官，大量循证证据支持其作为侵袭性曲霉菌感染的首选，同时也是侵袭性念珠菌感染的一线选择[4]。在医药领域，常应用蒙特卡洛模拟（Monte Carlo simulation，MCS）来对抗菌药物的药动学/药效学（PK/PD）模型进行模拟，从而优化临床给药方案[5－6]。MCS通过人工创造随机事件方法进行成千上万次计算机模拟，获得指定目标较准确的发生概率，为临床决策提供参考，可有效规避临床样本量少、主观干扰大等现实问题。关于伏立康唑在肾移植受者术后侵袭性烟曲霉菌感染中的PK/PD研究的报道相对较少，本研究中以此方法评价并优化我国不同地区肾移植受者术后侵袭性烟曲霉菌感染的伏立康唑治疗药物方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 最低抑菌浓度（MIC）来源

伏立康唑对烟曲霉菌的MIC值来源于冀燕芬等[7]2017年报道的2011年至2015年全国4个不同地区（东部地区、东南部地区、北部地区和西部地区，具体城市包括上海、南京、福州、北京、石家庄和乌鲁木齐）保存分离的159株临床烟曲霉菌株的体外抗真菌药物敏感性数据，伏立康唑对不同地区烟曲霉菌的MIC50和MIC90见表 1。

表1 伏立康唑对不同地区的烟曲霉菌的 MIC50和 MIC90

1.2 给药方案

根据注射用伏立康唑（商品名威凡，辉瑞制药有限公司）药品说明书及2016年版《中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南》有关内容[4]，给药方案均设定为每日2次静脉滴注给药，给药剂量则确定为100，200，300，400，500，600，700，800 mg/d。

1.3 PK/PD模型

王陶陶等[8]的群体药动学研究发现，具有一级吸收和一级消除的单室模型能很好地模拟伏立康唑在人体体内的药动学过程，伏立康唑在肾移植患者体内的药－时曲线下面积（AUC24h）采用公式（AUC24h=DOSE×F/CL）计算。

其中，DOSE为日剂量（mg/d）；F为生物利用度，伏立康唑静脉滴注给药的F=1；CL为清除率，根据Li等[9]有关中国成人肾移植患者的群体药动学研究报道，天门冬酸氨基转移酶（AST）对CL有显著影响，最终的群体药动学模型中，CL的计算公式为CL（L/h）=4.76·（AST/33）^（20.23）·exp （η）。

选用f·AUC24h/MIC作为PK/PD参数，其是指血浆游离药物浓度－时间曲线下面积，根据伏立康唑的血浆蛋白结合率（f）计算得到，其中伏立康唑的f为58%[10]。经整理，用于蒙特卡洛模拟的f·AUC24h/MIC计算公式为：

1.4 蒙特卡洛模拟

将PK/PD模型中的f·AUC24h/MIC作为研究靶指数，对1.2项下所设定的不同给药剂量方案进行蒙特卡洛模拟，得到PK/PD指数特定目标的获得概率，即达标概率（probability of target attainment，PTA），比较与评价各个给药方案下的PTA大小，选用f·AUC24h/MIC＞25作为伏立康唑治疗烟曲霉感染有效的评价指标[11]。

采用专门进行MCS的“水晶球”仿真软件（Crystal Ball，Ver 11.1.1.3.00）对不同给药剂量方案进行 MCS。假定MIC服从自定义分布，AST服从8～40 U/L的均匀分布，f服从置信区间为95%的均匀分布，η服从以0为中心、标准偏差为0.14的正态分布，设置5 000例次的模拟次数，获得患者在不同给药剂量方案下的PTA。

2 结果

经MCS，中国不同地区成人肾移植患者静脉滴注伏立康唑对烟曲霉菌的PTA值见表2。可知，当静脉滴注每12 h 350 mg的伏立康唑应用于东部、北部和西部地区的肾移植患者，对烟曲霉菌的PTA大于90%时为最佳给药方案；而对于东南部地区的肾移植患者，即使静脉滴注每12 h 400 mg的伏立康唑，其对烟曲霉菌的PTA亦小于90%。模拟伏立康唑不同给药方案下应用于不同地区肾移植患者时对烟曲霉菌的PTA曲线见图1。

表2 静脉滴注伏立康唑不同给药方案应用于不同地区肾移植患者 f·AUC24 h/MIC大于25时的PTA情况

图1 不同地区肾移植患者静脉滴注伏立康唑不同给药方案下对烟曲霉菌的PTA

3 讨论

IFD又称侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）或深部真菌感染（deep fungal infection，DFI），是指侵袭深部组织、内脏及全身的真菌感染，包括深部组织感染与真菌血症[12]。肾移植受者存在移植物功能丧失和血液透析、移植后血液透析、长时间大剂量使用糖皮质激素、巨细胞病毒感染、过度免疫抑制等发生IFD的危险因素，由其导致的病死率高达67% ～82%[3]。针对侵袭性曲霉菌的治疗，目前国内指南推荐伏立康唑[4 mg/（kg·12 h）]、负荷剂量 6 mg/kg，或口服 200 mg/12 h，负荷口服剂量200 mg/12 h），或两性霉素B脂质体[3 mg/（kg·d）]作为初始治疗，病情危重者推荐伏立康唑注射给药，以保证生物利用度[4]。但Denning等[13]于1997年最先描述了烟曲霉菌对伊曲康唑的耐药性，此后病原性曲霉菌对唑类药物的耐药性报道越来越多，耐药性曲霉菌所致疾病已成为全球关注的问题。虽然冀燕芬等[7]的研究表明，我国烟曲霉菌株唑类临床耐药率相对较低，但烟曲霉菌株体外抗真菌药物的敏感性存在地区差异。因此，本研究中利用PK/PD理论，采用MCS方法对我国不同地区肾移植受者伏立康唑静脉滴注治疗侵袭性烟曲霉菌感染的给药方案进行了优化。

MCS结果提示，伏立康唑静脉滴注应用于我国不同地区肾移植受者治疗侵袭性烟曲霉菌感染时的最佳给药方案存在差异，对于东南部地区的肾移植受者，常规剂量静脉滴注伏立康唑无法达到满意的治疗效果；而对于东部、北部和西部地区的肾移植受者，静脉滴注每12 h 350 mg的伏立康唑为最佳给药方案。伏立康唑主要经肝脏细胞色素CYP450同工酶代谢，其中CYP 2C19在代谢中起重要作用。用药过程中应密切关注肝功能的监测，由Li等[9]的群体药动学研究结果可知，肝功能指标AST值纳入了肾移植受者体内伏立康唑清除率的最终群体药动学公式中，对于存在重度肝功能不全的肾移植受者，需考虑伏立康唑的肝毒性，当AST异常升高时，其体内清除率亦增加，其抗侵袭性烟曲霉菌治疗效果亦不佳，此时应避免使用。

本研究中所采用的药动学数据来自国外文献报道的有关肾移植受者伏立康唑的中国成人患者群体药动学研究，数据较可靠，但本研究中所使用的伏立康唑对侵袭性烟曲霉菌的MIC总体情况为来自全国4个不同地区的若干城市（上海、南京、福州、北京、石家庄和乌鲁木齐等）的监测数据，不同地区所收集的监测数据有限，可能在具体地区不同城市间有差异。总体来说，本研究的模拟结果对临床用药具有参考价值。