李文静，王志伟，赵田华，王文晋，侯兰芬，李素欣,胡兴茂

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)是由于机体自身免疫功能异常，产生抗血小板抗体，从而导致血小板减少的自身免疫性疾病[1]。临床症状表现为皮肤、外周黏膜出血，严重者可能出现颅内或内脏出血，对患者的生命安全造成严重威胁[2]。临床传统治疗ITP的方式为应用糖皮质激素、脾切除、免疫抑制剂等，但治疗效果不甚理想，易引发难治性免疫性血小板减少症(refractory immune thrombocytopenia, rITP)[3]。利妥昔单抗是抗B淋巴细胞表面CD20嵌合型单克隆抗体，有研究表明利妥昔单抗可作为ITP的二线治疗选择[4-5]。本研究利用不同剂量利妥昔单抗治疗ITP，观察其治疗效果，旨在分析小剂量利妥昔单抗治疗ITP的临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2014年6月—2017年1月我院血液科住院治疗的90例ITP患者的临床资料。其中男42例，女48例；年龄24～68(51.37±5.21)岁。①纳入标准：所有患者均符合ITP诊断标准[6]；患者已接受激素或免疫抑制剂治疗但治疗无效；患者知情同意参与本次研究并签署知情同意书。②排除标准：严重精神异常者；严重肝、肾功能异常者；自愿退出研究者。按照利妥昔单抗剂量不同分为对照组和观察组，每组45例。对照组男22例，女23例；年龄24～62(50.45±6.73)岁；病程3～14(6.73±2.34)个月；体重指数(26.21±2.34)kg/m2。观察组男20例，女25例；年龄25～68(52.68±5.97)岁；病程4～18(7.28±2.61)个月；体重指数(26.12±2.41)kg/m2。两组的性别、年龄、病程、体重指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予标准剂量利妥昔单抗(上海罗氏制药有限公司，国药准字：J20080054)，即375 mg/m2静脉滴注，滴注速度50 mg/h，1/周；观察组给予小剂量利妥昔单抗，即100 mg静脉滴注，滴注速度50 mg/h，1/周。两组静脉滴注前30 min，均给予马来酸氯苯那敏(广东三才药业集团，国药准字：20120120)8 mg和氢化可的松(华中药业股份有限公司，国药准字：20120104)100 mg。两组均治疗4周。

1.3观察指标 ①记录两组治疗前后的血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM)水平，CD3+、CD4+淋巴细胞水平；②按照疗效评定标准对两组进行疗效判定[7]，完全有效：无出血症状，治疗后PLT≥100×109/L；有效：无出血症状，治疗后PTL≥30×109/L，增加基础值2倍及以上；无效：有出血症状，治疗后PTL<30×109/L，增加不到基础值2倍。总有效率=(完全有效+有效)/总例数×100%。③记录两组的复发及不良反应发生状况。

2 结果

2.1临床疗效和复发情况比较 两组治疗后总有效率和复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组免疫性血小板减少症患者临床疗效和复发情况比较[例(%)]

注：对照组给予标准剂量利妥昔单抗，观察组给予小剂量利妥昔单抗

2.2治疗前后PT、APTT和PLT水平比较 治疗后，两组PLT水平均显著高于治疗前，PT和APTT均短于治疗前(P<0.05)。治疗前和治疗后，两组PT、APTT和PLT水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组免疫性血小板减少症患者治疗前后PT、APTT和PLT水平比较

注：对照组给予标准剂量利妥昔单抗，观察组给予小剂量利妥昔单抗；PLT为血小板计数，PT为凝血酶原时间，APTT为活化部分凝血活酶时间；与治疗前比较，aP<0.05

2.3治疗前后免疫球蛋白水平比较 治疗前，两组IgA、IgM和IgG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组IgA和IgG水平低于治疗前，观察组高于对照组(P<0.05)。治疗后，两组IgM水平高于治疗前(P<0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组免疫性血小板减少症患者治疗前后免疫球蛋白水平比较

注：对照组给予标准剂量利妥昔单抗，观察组给予小剂量利妥昔单抗；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.4治疗前后CD3+和CD4+淋巴细胞水平比较 治疗前，两组CD3+和CD4+淋巴细胞水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组CD3+和CD4+淋巴细胞水平低于治疗前，观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5不良反应发生情况比较 观察组不良反应总发生率低于对照组(P<0.01)。见表5。

表4 两组免疫性血小板减少症患者治疗前后CD3+和CD4+淋巴细胞水平比较

注：对照组给予标准剂量利妥昔单抗，观察组给予小剂量利妥昔单抗；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

表5 两组免疫性血小板减少症患者不良反应发生情况比较[例(%)]

注：对照组给予标准剂量利妥昔单抗，观察组给予小剂量利妥昔单抗；与对照组比较，bP<0.01

3 讨论

ITP是一种以血小板减少，出血为主要症状的自身免疫性疾病[8]。临床上治疗ITP常应用糖皮质激素、脾切除、免疫抑制剂等方法，但治疗效果却不甚理想，部分可能转变为rITP，且治疗后易出现不良反应，是临床治疗ITP的难点[9-10]。ITP的发生是由于体内T淋巴细胞调节功能受损紊乱，从而促使B淋巴细胞产生大量抗血小板抗体，造成血小板减少[11]。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型的免疫球蛋白，能与B淋巴细胞表面CD20结合，并通过抗体依赖或补体依赖细胞毒性作用，清除B淋巴细胞[12-14]。利妥昔单抗常用于治疗恶性淋巴细胞瘤，虽然其治疗ITP与治疗恶性淋巴细胞瘤方法相似，但ITP患者体内B淋巴细胞明显少于恶性淋巴细胞瘤患者，故使用标准剂量的利妥昔单抗不适用于治疗ITP，易损伤人体免疫系统[15]。曾有文献报道，利妥昔单抗也可能对机体神经系统造成损伤，且费用昂贵，给患者造成一定的经济负担[16]。故考虑多方面因素，本研究将标准剂量和小剂量利妥昔单抗治疗ITP的临床效果进行了对比分析。

曾有研究对28例ITP患者进行小剂量利妥昔单抗治疗，发现有效率为75%，有效率较高[17]。本研究中，观察组总有效率为66.67%，对照组为62.22%。本研究的有效率略低于以往研究报道，可能与研究所纳入样本量不同有关。本研究发现，治疗后，两组总有效率和复发率比较无差异，两组PLT水平高于治疗前，PT和APTT均短于治疗前。治疗前和治疗后，两组PT、APTT和PLT水平比较无明显差异。表明小剂量利妥昔单抗治疗ITP效果较好。本研究还发现，治疗后，观察组IgA、IgG、CD3+、CD4+水平高于对照组。表明小剂量利妥昔单抗对免疫系统损伤小于标准剂量。

利妥昔单抗治疗ITP具有不良反应发生的风险。以往有文献报道，采用利妥昔单抗治疗ITP患者可能发生轻微不良反应[12]。还有研究报道称，利妥昔单抗治疗ITP可能引起中性粒细胞减少和低免疫球蛋白血症等不良反应[18]。因此，利妥昔单抗治疗ITP所引起的不良反应是临床上需要重视的问题。在本研究中，对照组不良反应总发生率为20.00%，观察组为11.11%例。提示小剂量利妥昔单抗治疗不良反应发生概率较小，安全性较标准剂量治疗高。

综上所述，使用小剂量利妥昔单抗治疗ITP的临床效果好，对免疫功能损伤小，不良反应发生率较低，安全性高，而且给患者造成的经济负担小，患者更容易接受。因此，小剂量利妥昔单抗可作为临床上治疗ITP的有效方法。