徐艳 臧银善 于哲 高玲

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种系统性疾病，该病以慢性、进行性关节侵蚀性和破坏为主要表现，目前多种慢作用抗风湿药物和生物制剂已不断应用于治疗RA，并取得了较好的疗效[1]，但仍有部分患者经两种或两种以上改善病情药物（DMARD）联合治疗6个月以上甚至使用生物制剂病情活动仍未控制，此类患者通常称为难治性类风湿关节炎（refractory rheumatoid arthritis，RRA）[2]。许多研究表明如果能早期准确预测和改善RRA的易患因素，对防止其向难治类型发展有非常重要的意义[3]。本研究回顾分析本科2015年11月-2018年1月住院的RA患者110例，其中40例为对药物敏感临床治疗效果较好的患者为非难治组，另外70例为RRA组，对其临床特点进行分析统计，从而寻找难治性原因，进行早期干预，更好的指导临床治疗。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年11月-2018年1月本院110例RA患者的临床资料，其中男30例，女80例；对药物敏感临床治疗效果较好的患者40例为非难治组，另外70例为RRA组。纳入标准：均符合1987年美国风湿病学会的诊断标准；RRA患者为确诊RA患者经非甾体类消炎药和氨甲蝶呤或来氟米特等DMARD药物为基础治疗药物规律治疗6个月以上，病情仍处于活动状态（定义为治疗后关节压痛数和肿胀数改善≤50%），不能正常学习或工作，自理生活困难；未使用生物制剂及激素；病情活动明显控制。排除标准：有严重器官衰竭、感染以及肿瘤患者。本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 收集两组患者的临床和实验室资料进行对比以了解两组间差别，其中实验室资料均由本院检测，包括性别、年龄、病程、DMARD药及时使用情况（半年内进行正规治疗，积极使用DMARD药物）、大关节受累比例（一般包括膝关节、髋关节、肩关节等）；血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA抗体）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）；采用28个关节计数法（DAS28）评价RA疾病活动度（使用ESR计算的记为DAS28-ESR，使用CRP计算的记为DAS28-CRP），对包括双手近端指间关节（PIP）1～5、掌指关节、双腕、双肘、双肩、双膝关节等关节的肿胀进行评估（评估标准：0=无肿胀；1=肿胀，但可见骨性标志；2=肿胀，看不见骨性标志或有积液）。

1.3 统计学处理 使用SPSS 11.5软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组性别、年龄、病程、大关节受累比例、DMARD药是否及时使用比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1；治疗前后，RRA组DAS28评分、ESR、CRP、PLT、RF均高于非难治组，Hb低于非难治组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），但两组CCP、ANA阳性率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 2～4；治疗后，RRA 组 ESR、CRP、PLT、Hb、RF下降率均低于非难治组低（P＜0.05），两组CCP下降率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表1 两组一般资料比较

表2 两组治疗前后的DAS28评分比较[分，（±s）]

表2 两组治疗前后的DAS28评分比较[分，（±s）]

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后RRA 组（n=70） 6.49±1.98 6.39±1.78 5.38±1.53 5.29±1.44非难治组（n=40） 4.19±0.98 3.21±0.98 3.28±0.85 2.95±0.85 t值 8.131 12.082 9.253 10.716 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001组别 DAS28-ESR DAS28-CRP

表3 两组治疗前实验指标比较

表4 两组治疗6个月后实验指标比较（±s）

表4 两组治疗6个月后实验指标比较（±s）

组别 ESR（mm/h）CRP（mg/L）Hb（×109/L）RF（IU/mL）PLT（g/L）抗CCP抗体（AU/mL）RRA 组（n=70） 70.23±10.30 31.23±4.35 435.57±8.36 105.32±25.36 516.56±78.36 456.35±65.38非难治组（n=40） 20.12±6.45 6.58±2.32 179.32±36.35 122.56±15.65 126.45±23.35 432.12±56.59 t值 31.345 38.739 43.926 -4.406 38.751 1.961 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.052

表5 两组治疗后各项指标变化率比较[%，（±s）]

表5 两组治疗后各项指标变化率比较[%，（±s）]

组别 ESR CRP PLT Hb RF 抗CCP抗体RRA 组（n=70） -2.7±1.3 2.89±0.65 1.41±0.97 1.94±0.57 0.57±0.13 0.15±0.09非难治组（n=40） 43.31±10.65 36.24±11.45 3.72±0.94 3.38±0.76 2.31±0.95 0.16±0.09 t值 -25.701 -18.712 -12.149 -10.425 -11.522 -0.403 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.688

3 讨论

RA属于复杂性全身性自身免疫性疾病，国内外暂无根治方法，部分患者经过恰当的治疗后可获得疾病的完全缓解，虽然不断有新的生物制剂上市，目前国内达标率仍很低，故许多患者反复发作迁延不愈最终变为残疾而丧失劳动能力给家庭和社会带来沉重的负担；在我国因为对RA的早期认识不足，临床上RRA患者极为常见，因此了解该疾病的难治性因素，对改善该病的预后以及减少致残均有重要的临床意义。近年来，国内外关于如何治疗RRA方面的研究较多[4-5]，而对难治性因素研究较少，研究发现，RRA与多种因素有关，包括：性别、受累关节数、关节肿胀程度、病程、全身症状明显、合并并发症、以及多种化验指标持续增高等[6]。

3.1 RRA和病程、性别、大关节是否受累、DMARD药物使用的关系 首先从性别上讲，我国RF患病率为0.32%～0.36%[7]，女性比男性发病率高2～3倍，但是，目前国内外针对不同性别RA患者临床特点差异的报道相对较少，本研究结果显示，虽男性患者较少，但RRA组男性患者多于非难治组（P＜0.05）。目前有部分研究报道男性患者似乎更容易并发心血管疾病，同时心血管受累问题及间质性肺炎问题也较为突出，而且病情也相对较重[8]。有研究指出男性患者病情较重可能和吸烟等因素有关，而且吸烟者比非吸烟者更容易经历较多的疼痛和疲劳、更高的疾病活动、更严重的关节破坏和更低的健康相关生活质量[9]。故临床上遇到男性患者若有吸烟史的应首先嘱其戒烟，同时更需要更积极的治疗。其次疾病的病程，本研究发现，RRA组病程长于非难治组，DMARD药物及时使用率低于非难治组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），这也提醒临床医师早期诊断尽早治疗的重要性。这一点对于我国的现状更为重要，临床中遇到大量的晚期RA致残患者治疗效果极差。本研究发现，RRA组大关节受累比例多于非难治组（P＜0.05），大关节受累一般包括膝关节、髋关节、肩关节等，本研究发现其中膝关节受累最多、其次为髋关节，较少见的为肩关节等其他大关节，说明大关节受累也是不良因素之一，而且膝关节、髋关节受累患者致残率也明显升高，这也提示大关节受累时治疗要更积极，同时在临床中发现许多患者未坚持长期服用药而延误治疗时机，造成残疾。

3.2 RRA和各项实验室检查指标之间的关系 CRP和ESR均为急性期反应物，是对于评价RA活动较为敏感的指标，然而多数研究显示RA患者中CRP增高较少，临床中也发现ESR比CRP有时更为敏感[10]。而对于RRA患者往往有ESR、CRP值均较高，治疗后下降缓慢甚至无明显下降，故表明ESR、CRP下降越明显，疗效越好，同时也表明ESR和CRP可作为RA疗效的参考指标，且ESR具有更大的参考价值，这与Dougados等[11]研究一致。本研究结果显示，RRA组治疗前后ESR、CRP水平均高于非难治组（P＜0.05）。

临床上根据RA贫血产生的原因，将RA贫血主要分为：缺铁性贫血、慢性病性贫血、治疗相关性贫血（包括长期非甾体抗炎药及激素的使用所导致的消化道出血所致的贫血）等，其中慢性病贫血是临床最常见的（＞60%）[12]，该贫血的原因主要由于许多炎性细胞因子（包括TNF-α）参与RA的发病机制，同时也参与炎症性贫血的发生[13]。RA疾病病情活动时，有许多炎症因子导致铁代谢异常从而骨髓造血抑制等，尤其是铁调素，通过调节铁的吸收及释放，在慢性病性贫血中起重要的作用，本研究主要针对的是慢性病性贫血，故首先要排除患者的缺铁性贫血及治疗相关性贫血。本研究发现RRA组治疗前后的Hb均低于非难治组（P＜0.05），而且Smolen等[14]研究也提示随RA疾病活动度的增加，贫血进也会行性加重，与本研究结果一致。同时许多研究表明通过抑制IL-6等炎症因子可改善RA患者Hb水平、铁调素的生产、提高铁的生物利用度[15]，这也进一步表明炎症因子参与了贫血的发生，控制疾病的活动是治疗RA导致贫血的主要手段，同时临床中发现控制疾病活动的同时可以适当小剂量补充铁剂更有利于贫血的改善。

众所周知，PLT在血栓与止血中的作用，同时关于PLT与炎症的关系也越来越被更多的人研究。RA是复杂的慢性炎症性疾病，常伴有PLT的明显升高，本研究发现RRA组治疗前PLT均高于非难治组（P＜0.05）（临床中发现一般很少高于600），治疗后随着病情的缓解，PLT数也明显下降，但仍高于非难治组（P＜0.05）。资料显示，干细胞因子、血小板生成素、IL-6、前炎性细胞因子、IL-1、TNF-α等可能在RA反应性血小板增多的机制中发挥作用，上述炎症因子对巨核细胞生成有直接调节作用[16]，PLT过度激活可导致血管炎症、动脉粥样硬化斑块不稳定斑块破裂；血小板活化已被证明是RA患者心血管疾病加重的重要因素[17]，故在临床中对于高PLT的老年RA患者要警惕其心血管疾病的风险。抗CCP抗体是目前诊断RA的一项重要血清学指标，临床上在诊断RA中有较高的特异性，部分学者研究表明，抗CCP抗体的滴度与RA病情的严重程度和骨侵蚀的危险程度均有显著的相关性[18]，而本研究发现，两组治疗前后抗CCP抗体水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05），至于是否和骨侵蚀程度相关，可能本研究持续时间较短，还有待继续观察。RF作为最早发现的诊断RA的指标，敏感性高，但特异性相对较差，而且其对于其是否和疾病活动及严重程度相关一直备受争议，本研究发现，RRA组治疗前后RF水平、DAS28评分均高于非难治组（P＜0.05），提示RF可以反映RA的疾病活动性，而且高滴度RF的RA患者更难以缓解，故本研究认为对判断预后有重要价值，这与文献[19]报道一致。同时有研究表明RF阳性患者容易合并关节外症状，如血管炎、间质肺等[20]，本研究也发现部分高滴度的RA患者，血管炎发病率较高。

ANA是诊断结缔组织的重要抗体，研究表明，ANA在RA患者中的阳性检出率一般为2%～40%[11]。本研究发现，RRA组ANA阳性率为30%，非难治组为15%，与文献报到阳性率基本一致，但同时也发现虽RRA组ANA阳性率高于非难治组，但比较差异无统计学意义（P＞0.05）。当然本研究病例数较少，还有待大样本进一步验证，同时本研究也发现ANA阳性的患者也更容易继发干燥综合征。

综上所述，RRF和性别、病程长短、ESR、RF、Hb、PLT及有无大关节受累等多种因素均密切相关。当然以上所述指标并非都是孤立的，各因素之间常相互影响，可能有协同或叠加作用，共同影响着RA的预后，故临床医师诊疗中不可忽视这些非独立因素的影响，当发现患者存在上述不良因素时，需要进行认真细致的评估，甚至需要更要积极的治疗，必要时进行联合应用慢作用风湿药或尽早地使用生物制剂，以尽早达标，改善患者的预后。