（河南中医药大学第二附属医院 肿瘤一区，河南 郑州 450002）

肝癌在早期无典型的临床症状，隐匿性较高，确诊时大多数患者已处于局部晚期，而仅有少数患者有机会进行外科手术根治性治疗。肝癌的恶性程度较高，预后普遍较差，仅10%左右患者能达到5年生存期，临床治疗难度较大[1]。近年来，索拉非尼治疗肝癌的疗效得到了普遍认可，能显著阻止病情恶化，延长晚期肝癌患者的生存期，开启了靶向治疗肝癌的新时代[2]。随着中医药在癌症研究的深入，中医药的整体理念、辨证论治的优势逐渐受到医师的重视。康莱特注射液是由中药薏苡仁中提取的有效物质，具有益气养阴、散结消癓的功效，适用于临床原发性肝癌及原发性非小细胞肺癌的治疗[3]。本研究对54例晚期肝癌患者采用康莱特联合索拉非尼治疗，获得了良好的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016年1月-2017年6月河南中医药大学第二附属医院收治的晚期肝癌患者108例，按照随机数字表法分为观察组54例患者和对照组54例患者。观察组男性41例，女性13例；年龄39～73岁，平均（52.09±3.68）岁；病程2～8年，平均（4.03±1.21）年；肝动脉化疗栓塞术（transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE）次数1～4次，平均（2.09±0.35）次；肝功能Child-pugh分级为A级21例，B级33例；临床分期为Ⅲ期20例，Ⅳ期34例；合并肝硬化41例，远处转移12例，乙型肝炎50例。对照组男性38例，女性16例；年龄38～72岁，平均（52.11±3.70）岁；病程2～8年，平均（3.98±1.17）年；TACE次数1～4次，平均（2.03±0.39）次；肝功能Child-pugh分级为A级24例，B级30例；临床分期为Ⅲ期23例，Ⅳ期31例；合并肝硬化39例，远处转移11例，乙型肝炎48例。两组患者性别、病程、TACE次数、肝功能、临床分期、合并症比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

①患者经病理学检测确诊为晚期肝癌，符合《原发性肝癌诊疗规范》中相关诊断标准[4]；②患者不可进行手术治疗；③无放化疗治疗史；④美国东部肿瘤协作组行为状态分级ECOG评分＜2分；⑤预计生存期＞6个月；⑥患者了解本研究所有研究措施，签订同意书。

1.3 排除标准

①心脑血管、肾功能、营养不良等严重病变者；②血栓栓塞患者，需抗凝治疗；③对本文使用药物过敏者；④合并自身免疫系统感染、急慢性感染病变；⑤依从性差，未完成整个疗程者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 给予索拉非尼治疗，口服甲苯磺酸索拉非尼片（德国拜耳公司，规格：200 mg，批准文号：H20130137，生产批号：20151108），2 次 /d，400 mg/次，以28 d为1个周期，连续治疗3个周期。

1.4.2 观察组 在对照组基础上，给予静脉滴注康莱特注射液（浙江康莱特药业有限公司，规格：100 ml，批准文号：国药准字Z10970091，生产批号：20150928）治疗，1次/d，200 ml/次，连续治疗21 d，暂停7 d，以28 d为1个周期，连续治疗3个周期。

1.5 疗效标准

按照实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）评价标准拟定[5]，①完全缓解（CR），肿瘤病变完全消失，持续至少4周，无新病灶产生；②部分缓解（PR），肿瘤病灶体积缩小≥50%，持续至少4周，无新病灶产生；③稳定（NC），肿瘤病灶体积缩小＜50%，或增大＜25%；④进展（PD），肿瘤病灶体积增大≥25%，有新病灶出现。有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.6 观察指标

于治疗前后，采集患者空腹肘静脉血5～8 ml，采用流式细胞仪（美国贝克曼CytoFLEX S型）检测T细胞亚群的水平，包括 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞、Treg细胞。采用健康调查量表（SF-36）评估患者生存质量的变化[6]，包括生理功能、情感职能、生理职能、精神健康、社会功能、躯体疼痛、活力、总体健康共8个项目36个小条目，总分100分，分值越大代表生存质量越高。记录两组的不良反应（皮痒、腹泻、脱发、血小板降低）发生情况。

1.7 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计数资料采用例（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组的有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.696，P=0.030）。见表1。

2.2 两组T淋巴细胞比较

如表2所示，治疗后与治疗前比较，观察组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞升高，Treg细胞降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK高于对照组，Treg细胞低于对照组，差异有统计学意义（t=5.086、7.214、5.073、5.159、11.228，均P=0.000）。

表1 两组疗效比较 （n =54）

表2 两组治疗前后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞比较 （n =54，±s）

表2 两组治疗前后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞比较 （n =54，±s）

组别 CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+ NK细胞/% Treg细胞/%对照组治疗前 61.14±5.81 31.03±3.38 1.10±0.33 18.02±4.31 9.37±2.80治疗后 59.76±6.39 30.71±3.92 1.07±0.29 17.84±5.09 9.04±2.53 t值 1.600 1.164 1.338 0.419 1.032 P值 0.113 0.247 0.184 0.676 0.261观察组治疗前 60.93±5.75 30.84±3.51 1.08±0.31 17.83±4.20 9.54±2.71治疗后 66.02±6.40 36.25±4.06 1.40±0.38 23.51±6.27 4.68±1.32 t值 3.920 7.134 4.495 5.433 12.335 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 两组生存质量比较

观察组治疗后SF-36的各项评分较治疗前升高，且高于对照组，差异有统计学意义（t=2.259、3.774、4.219、3.712、2.441、2.950、3.449、2.615 和 3.762，P=0.000、0.000、0.000、0.000、0.016、0.004、0.001、0.010和0.000）。见表3。

2.4 两组不良反应比较

治疗过程中，观察组出现皮痒3例、腹泻5例、脱发2例、血小板降低1例，不良反应的发生率20.37%；对照组出现皮痒4例、腹泻11例、脱发4例、血小板降低2例，不良反应的发生率38.89%；观察组的不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.441，P=0.035）。

表3 两组的生存质量比较 （n =54，±s）

表3 两组的生存质量比较 （n =54，±s）

组别 生理功能 情感职能 生理职能 精神健康 社会功能 躯体疼痛 活力 总体健康 SF-36评分对照组治疗前 59.01±9.83 60.93±8.52 53.06±6.81 63.70±8.54 58.54±9.51 61.24±7.81 59.74±8.81 56.03±9.11 59.94±8.70治疗后 58.92±9.14 59.43±7.46 51.99±6.16 62.81±7.40 57.98±8.60 60.95±6.93 58.06±9.15 55.49±9.73 58.14±7.92 t值 0.597 1.622 1.657 1.229 0.894 0.908 1.550 0.849 1.499 P值 0.552 0.108 0.101 0.222 0.373 0.366 0.124 0.398 0.068观察组治疗前 58.24±9.93 60.32±8.76 52.71±6.50 63.24±8.37 57.91±9.24 60.83±7.55 59.04±8.60 55.60±9.03 59.40±8.62治疗后 62.81±8.75 65.01±7.90 57.36±7.04 68.30±7.96 62.05±8.73 65.02±7.40 64.15±9.20 60.14±8.72 63.95±8.13 t值 3.093 3.545 4.333 3.855 2.971 3.608 3.565 3.243 3.442 P值 0.003 0.000 0.000 0.000 0.004 0.000 0.001 0.002 0.001

3 讨论

新生血管在肝癌的发病、发展、转移、侵袭、复发中具有重要作用，血管内皮生长因子（VEGF）是新生血管生长和转移的主要细胞因子，成纤维细胞生长因子（FGF）能与VEGF发挥协同作用，进一步促进血管生成[7]。索拉非尼是种多激酶抑制剂，能靶向作用于恶性肿瘤细胞及肿瘤血管上的苏氨酸激酶、丝氨酸、受体酪氨酸激酶等，一方面可抑制Fms样酪氨酸激酶3、干细胞因子受体及RAF/MEK/ERK途径，抑制恶性肿瘤细胞增殖；一方面可抑制血管内皮生长因子受体活性，抑制丝氨酸、苏氨酸激酶的生成，从而抑制肿瘤血管的生成，发挥抗肿瘤作用[8]。

康莱特注射液主要是由薏苡仁油组成，能阻滞肿瘤细胞G2+M时相细胞，降低G0、G1时相细胞，减轻S期细胞，抑制肿瘤细胞有丝分裂及增殖，还能上调肿瘤细胞P53基因的表达，及下调Bcl-2基因的表达，以诱导肿瘤细胞凋亡；还能通过血管的生成发挥抗癌作用；还能逆转肿瘤细胞对多种化疗药物的耐受性，与抗肿瘤药物发挥协同作用，进一步杀死肿瘤细胞；还能下调MCF7细胞MCU1基因的表达，发挥抗肿瘤转移作用。康莱特注射液对癌症化疗具有增效减毒作用。唐翠萍等[9]通过体外培养研究表明，康莱特注射液能提高紫杉醇治疗人乳腺癌的疗效，抑制VEGF相关因子的表达，阻止肿瘤血管的生成，降低肿瘤的侵袭能力。

晚期肝癌存在一定的免疫功能缺陷，血清中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞的水平明显低于健康人群，而Treg细胞的水平明显升高[10]。Treg细胞是种抑制性T细胞，具有免疫抑制的特性，其机制包括Treg细胞能通过细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、转化生长因子（TGF-β）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）等作用于靶细胞上的受体，抑制IL-2的表达，发挥抑制效应T淋巴细胞增殖；还能分泌抑制性细胞因子（IL-4、IL-10、TGF-β等），参与免疫抑制作用[11]。本研究结果显示，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞提高，且高于对照组治疗后的水平，Treg细胞的水平明显降低。结果提示，康莱特注射液能有效改善晚期肝癌患者的T淋巴细胞的水平，有助于改善患者的免疫功能，与付鹏等[12]研究结果相似，付鹏等[12]研究对中晚期非小细胞肺癌患者在NP化疗治疗基础上，给予康莱特注射液治疗，改善了患者的T细胞亚群、免疫球蛋白、白细胞计数的水平，显著提高化疗的疗效。

随着分子生物技术的不断进步，患者的生存期明显延长，带瘤生存的生存质量逐步受到医患及社会的广泛关注。本研究结果发现，观察组治疗后SF-36评分明显改善，且高于对照组治疗后的水平，结果表明，康莱特注射液能有效提高晚期肝癌患者的生存质量，其可能的机制与康莱特注射液改善免疫功能相关。王艳等[13]研究对老年中晚期结直肠癌患者在替吉奥治疗基础上，给予康莱特联合治疗，发挥明显的增效减毒作用，改善患者的生存质量及免疫功能，与本研究具有相似的效果，进一步肯定康莱特注射液在肝癌治疗中的价值。

综上所述，康莱特能显著改善晚期肝癌患者T细胞亚群的水平，提高生存质量，提高临床治疗效果。