章罩君，王良民，才 曼，元 红，张士发

[J Pract Dermatol, 2018, 11(4):246-247]

临床资料

患者，女，57岁。因双上肢红斑伴瘙痒20 d，泛发全身6 d，于2016年7月1日就诊。25 d前，患者因严重失眠就诊于北京某院神经内科，给予氯美扎酮片、灯盏生脉胶囊、苁蓉益肾颗粒、健脑合剂Ⅱ号口服及腺苷钴胺静脉滴注等治疗9 d。用药第5天起，双上肢开始出现散在、直径0.1～1.0 cm、大小不等的红斑，部分融合成片，部分呈靶样损害，境界清楚，伴瘙痒，同时出现畏寒、间断发热（最高39.0℃），肌肉酸痛；期间多次口服对乙酰氨基酚片无效。7 d前，某诊所给予阿奇霉素静脉滴注2 d，无效。6 d前，于某市中心医院按“感冒”给予喜炎平注射液静脉滴注1 d，红斑加重、面积扩大，出现发热（最高39.0℃），多次口服对乙酰氨基酚片退热。4 d前，因红斑进行性加重伴巩膜黄染就诊于某医院皮肤科，考虑为“药疹”，给予氨曲南、奥硝唑，甲泼尼龙（40 mg/d）、复方甘草酸苷注射液静脉滴注，皮损颜色加深、面积进一步扩大，反复发热（最高39.8℃）、畏寒，给予赖氨匹林退热无效。患者既往史无特殊。否认结核、肝炎等传染病史。无药物及食物过敏史。体格检查：体温38.9℃，脉搏92次/min，呼吸 22次/min，血压 108/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，精神一般。心肺听诊无明显异常。肝脾未触及，Morphy征阴性，肝、肾区叩击阴性。皮肤科情况：全身皮肤及双眼巩膜黄染；全身对称性、密集分布直径0.1～1.0 cm水肿性红斑，部分融合成片，呈靶样损害，红斑境界清楚，无糜烂渗出，轻触痛（图1a，1b）。

实验室及辅助检查：血常规白细胞计数14.7×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，嗜酸性粒细胞计数及百分比未见异常。尿常规白细胞2+，尿胆红素+2，尿蛋白（±），微量白蛋白阳性。血pH值7.496（7.35～7.45），血浆乳酸2.0 mmol/L（0.5～1.6 mmol/L），血钙 1.05 mmol/L（1.15～ 1.29 mmol/L），血钾3.1 mmol/L（3.5～5.0 mmol/L），血清白蛋白29.0 g/L（40～55 g/L），血清直接胆红素64.3 μmol/L（0～8.6 μmol/L），血清总胆红素83.6 μmol/L（5.1～22.2 μmol/L），血清 γ-谷氨酰转移酶1037.65 U/L（10～60 U/L），血清天冬氨酸转氨酶304.13 U/L（15～40 U/L），血清丙氨酸转氨酶258.39 U/L（9～50 U/L），血清碱性磷酸酶641.69 U/L（45～125 U/L），血清乳酸脱氢酶 9.1 μmol/(s·L)[1.8 ～ 4.1 μmol/(s·L)]。血浆纤维蛋白原2.21 g/L（2～4 g/L），EB病毒衣壳抗原抗体IgG-CA 阳性，单纯疱疹病毒抗体I型IgG阳性。腹部彩色超声多谱勒示：轻度脂肪肝。

诊断：药物超敏反应综合征（durg-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）。治疗：醋酸泼尼松龙注射液1g每日1次静脉滴注，连续3 d后改为甲泼尼松龙琥珀酸钠注射液80 mg每日1次静脉滴注；同时行血浆置换治疗1次（新鲜冰冻血浆2200 ml）；谷胱甘肽钠、泮托拉唑钠、氯化钾缓释片、门冬氨酸鸟氨酸、异甘草酸镁等肝细胞保护剂及降黄疸等对症治疗。治疗6 d后，红斑由暗红色变成淡红色，触痛消失，无新发皮损（图1c，1d）；复查各检验指标，肝功能轻度异常，血浆纤维蛋白原降至1.05 g/L，余均恢复正常，符合出院指征。出院后糖皮质激素量调整为甲泼尼龙片52 mg/d，每周递减原剂量的20%，3个月后停药。5个月后随访，所有实验室检查结果均正常，无复发。

图1 药物超敏反应综合征患者治疗前后皮损表现

讨论

DIHS是一种以急性泛发的皮损、伴发热及淋巴结增大、多脏器受累（肝炎、肾炎、肺炎）、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性药物反应[1]。典型的DIHS一般在用药后3周～3个月发病，其特点为迟发性及在停药后常有症状加重和数次复发[2]。皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑，更为严重者表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎，出现Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症[1]。DIHS发病机制尚未明确，目前认为至少存在两个发病关键阶段：早期延迟活化T淋巴细胞免疫效应，形成一次高峰症状；人类疱疹病毒（HHV-6）等病毒的再激活二次引发免疫过敏反应，出现二次高峰症状[3]。本例患者服用某种可疑药物20 d后发病，表现为反复高热、双上肢红斑，发病后16 d，病情再次加重，红斑扩散至全身，并出现肝损害。因潜伏病毒的活化只产生IgG 抗体，该患者查EB病毒抗核抗体IgG-NA和单纯疱疹病毒抗体I型IgG均呈阳性，提示患者可能存在由病毒感染诱发的二次发病高峰。根据2006年日本药物评议小组诊断标准[4]和2007年RegiSCAR诊断标准[4]，无淋巴结增大表现及未出现HHV-6再激活，可诊断为非典型DIHS。本例患者从临床表现上来分析，怀疑为HHV-6再激活，而抗HHV-1 IgM虽然因医院条件限制无法检查，但并不影响本例患者的DIHS诊断。本例患者的血嗜酸粒细胞计数＜1000个/L、未见异形淋巴细胞，此点似乎不符合参考文献[5]的诊断标准，笔者检索文献并分析，发现少数患者、尤其是感染早期患者，异形淋巴细胞也可以不升高[6]。

DIHS为致死性的药物反应。考虑到本例患者已经出现较严重的肝功能的损害，入院当天在给予糖皮质激素冲击治疗的同时，联合了血浆置换疗法。从治疗效果中可以看出，在治疗4 d后患者病情得到有效控制，皮损明显好转，肝功能等标指开始逐渐恢复正常。因此，早期联合血浆置换疗法见效快、不良反应小，可以有效缩短病程（未联合治疗者需数周缓慢恢复），缺点是费用较高，同时可能导致纤维蛋白原明显降低。值得注意的是，本例患者纤维蛋白原由入院时的2.21 g/L降至出院时的1.05 g/L，笔者认为，一次血浆置换导致纤维蛋白原降低的概率较小，考虑是由于严重肝损伤导致的纤维蛋白原合成障碍。但对于多次血浆置换的患者，确实需要警惕置换后纤维蛋白原降低，这种降低可能是本病继发改变，也可能是血浆置换疗法的并发症。当出现纤维蛋白原异常时，为防止自发性出血，可以间断输注冷沉淀以补充凝血因子。本例患者在治疗中使用了冷沉淀20 U预防出血，效果肯定，无并发症。