祝志刚

【摘要】全球每年因创伤死亡的患者人数达580万，创伤后出现急性凝血病所引起的出血是患者死亡的主要原因。通过过去十年的临床、动物模型以及体外研究[1-2]，研究者们普遍认可了活化蛋白C（APC）途径是ATC的中心驱动机制。在本文中，我们将回顾蛋白C的生物学，蛋白C活化机制以及APC在ATC中的临床重要性。

【关键词】血浆；活化蛋白C；急性创伤性凝血病

【中图分类号】R74；R81 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2018.06.17..02

1 活化蛋白质C的作用

1.1 APC的抗凝作用

蛋白C酶原的活化是通过凝血酶介导的Arg169重链的裂解实现；在这个过程释放了一个12残基活化肽并导致APC的形成。内皮结合的血栓调节蛋白和内皮蛋白C受体（EPCR）显著加速了该反应。APC分子的丝氨酸蛋白酶结构域还可介导凝血因子V和Vlll的高度特异性失活[3]，APC通过这样的方法实现抗凝作用。另一方面，APC促进内皮细胞释放纤溶酶原激活物，同时抑制PAI-1和TAFI，从而激活纤溶系统[2]。

1.2 APC的抗炎作用

APC调节人内皮细胞基因表达，导致主要凋亡和炎症途径的抑制[4]。此外，在炎症状态下，APC通过下调炎性蛋白mRNA转录水平，从而减少炎性因子及趋化因子。还能抑制IL-6、IL-8、IL-1B及TNF-α产生[5]。

1.3 APC的细胞保护作用

APC—EPCR复合物激活PAR-1，这一过程诱导内皮细胞骨架重组，稳定内皮细胞的结构，并加强内皮细胞间缝隙连接，维持血管内皮屏障的稳定性。

2 APC与急性创伤性凝血病

旧金山综合医院研究了208名创伤患者，他们发现凝血功能障碍只发生在明显的碱缺失（>6mEq/L）的情况下，而与凝血酶形成的总量无关。研究人员认为创伤复苏中逆转休克可能比补充足够凝血因子具有更重要的治疗意义[6]。三年后，该团队重新在203例严重创伤患者的研究中，建立了蛋白C激活的确切证据[7]。他们使用酶捕获测定法测定活化的蛋白C水平。重度损伤和休克患者APC水平显着升高。

为了调查ATC在更大的多中心背景下的机制驱动因素，使用前瞻性观察性重大创伤输血（PROMMTT）研究进行了分析。评估近1200名患者，发现休克和碱缺失可预测入院凝血病[8]。研究人员在小鼠的创伤性出血模型中发现组织损伤与低灌注相结合导致复发性凝血病。使用定向抗体阻断这些小鼠中APC的抗凝血结构域；用该抗体预处理可预防创伤性凝血病[1]。这一发现为APC造成伤性休克的凝血病假设的提供了一些证据。

基于以上实验数据和临床结果，可以认为在严重创伤时，过量的保护性抗炎APC被释放以试图防止局部微血管血栓形成和减轻细胞功能障碍。APC可能作为对炎症性损伤的先天反应的一部分被激活，无意间引起了抗凝血和纤维蛋白溶解作用，导致了严重的凝血障碍。

3 发展前景

结构域特定变体是APC研究的一个有前途的方向。研究人员已经设计出具有减少的抗凝血作用但是具有完整的细胞保护功能的变体。位点异性诱变保留了EPCR结合和PAR-1切割，同时几乎消除了蛋白水解凝血因子的失活。这在治疗败血症和相关炎症状况方面具有明显的优势。通过在伴有休克的显着损伤后施用选择性细胞保护变体，可以缓冲APC的系统，以抵抗炎症后遗症。不过这种治疗剂的合适患者选择和最佳时机仍需要仔细研究。

参考文献

[1] Chesebro B B，Pcarles R.Increase in activated protein C mediates acute traumatic coagulopathy in mice.[J]. Shock，2009，32（6）：659.

[2] Davenport R A，Guerreiro M，Frith D，et al.Activated Protein C Drives the Hyperfibrinolysis of Acute Traumatic Coagulopathy[J].Anesthesiology，2016，126（1）：115.

[3] Griffin J H，Zlokovic B V，Mosnier L O. Protein C anticoagulant and cytoprotective pathways[J]. International Journal of Hematology，2012，95（4）：333-345.

[4] Joyce D E，Gelbert L，Ciaccia A，et al.Joyce DE，Gelbert L，Ciaccia A，DeHoff B， Grinnell BWGene expression profile of antithrombotic protein C defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis.J Biol Chem 276：11199-11203[J].Journal of Biological Chemistry， 2001，276（14）：11199-11203.

[5] 馬玉梅.活化蛋白C在脂多糖诱导的小胶质细胞炎症中的作用及其机制[D].华中科技大学，2015.

[6] Brohi K， Cohen M R.Acute coagulopathy of trauma： mechanism， identification and effect.[J].Current Opinion in Critical Care，2007，13（6）：680-685.

[7] Cohen M J， Call M，Nelson M， et al.Critical role of activated protein C in early coagulopathy and later organ failure，infection and death in trauma patients.[J].Annals of Surgery， 2012，255（2）：379-385.

[8] Cohen M J，Kutcher M，Redick B， et al.Clinical and mechanistic drivers of acute traumatic coagulopathy.[J]. J Trauma Acute Care Surg，2013，75（1）：S40-S47.

本文编辑：吴宏艳