唐 彦，金杨红，张 谦，梅 丹，付 勇，柴晓峰，朱惠娟（.中国医学科学院北京协和医院药剂科，北京 0070；

2.濮阳市油田总医院药剂科，河南 濮阳 457001；3.中国医学科学院北京协和医院内分泌科，北京 100730）

促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）不适当分泌综合征是由下丘脑-垂体-甲状腺轴的任一环节异常所致，表现为FT3、FT4升高，而TSH分泌不受抑制。垂体TSH瘤是其最常见的原因，有功能的TSH瘤临床可表现为甲亢高代谢症状。治疗方面，最适当的治疗是经蝶窦垂体肿瘤切除术，若肿瘤较大，术前可给予生长抑素类似物奥曲肽进行治疗，以减小肿瘤体积。

奥曲肽为生长抑素类似物，是一种生长抑素生物活性可维持90 min以上的合成肽，与天然生长抑素相比，奥曲肽在循环中较稳定，且其多种抑制作用更强。醋酸奥曲肽注射液（善宁，规格是1 mL : 0.1 mg）皮下注射后吸收迅速且完全，30 min内血浆浓度达到峰值。注射用醋酸奥曲肽微球（善龙），规格有10 mg、20 mg、30 mg。

本文对临床用药过程中出现的2例奥曲肽导致注射部位反应进行关联性评价及分析，以及对奥曲肽所致不良反应文献进行检索，以期评价奥曲肽安全性，旨为临床用药提供更多参考。

1 典型病例

1.1 临床资料

病例1，患者，女性，27岁，因手抖、怕热10余年，颈部增粗5年，发现甲状腺功能异常1.5年，病程中时有心慌，稍有视物模糊，偶有左侧头部疼痛，于2016年10月17日入住我院。查体：HR 74次·min-1，BP 109/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），甲状腺Ⅱ度大，质中，双手细颤。辅助检查：多次查FT3、FT4高，TSH正常或升高。垂体MRI示蝶鞍区团块样不均异常强化影，大小约1.90 cm×1.86 cm（冠位），2.03 cm×1.95 cm（矢位），视交叉受压，鞍上池受压。甲状腺超声：甲状腺回声不均，甲状腺多发囊性结节。考虑TSH不适当分泌综合征诊断明确，病因方面，结合患者有甲亢表现，垂体MRI示垂体大腺瘤，考虑患者为垂体TSH瘤可能性大。

治疗方面，垂体TSH瘤首选经蝶窦垂体肿瘤切除术。其次为药物治疗，包括生长抑素以及溴隐亭，可用于术前控制甲功，但非长期治疗的手段。考虑可应用生长抑素控制甲功，此前可行生长抑素类似物醋酸奥曲肽注射液（善宁）敏感试验评估药物疗效。于10月24日上午8点开始行醋酸奥曲肽注射液（善宁，Novartis Pharma Schweiz AG, Switzerland，批号：S0458）敏感试验，即皮下注射醋酸奥曲肽注射液0.1 mg，约10 min后，患者出现注射部位瘙痒、红疹，红疹范围约8 cm×8 cm，伴有硬结，直径约3 cm，无疼痛，无心慌、出冷汗及面色苍白等，无意识不清。查体：BP 116/70 mm Hg，HR 80次·min-1。30 min后患者注射部位瘙痒缓解、皮疹及硬结均消退。患者目前甲状腺功能指标仍高，控制垂体TSH瘤导致甲亢的方法较局限，抗甲状腺药物、溴隐亭等控制效果不佳。向患者交待为奥曲肽过敏可能性大，局部不适尚能耐受并能自行缓解，可尝试提高药液温度、更换注射部位，患者表示理解并要求继续尝试应用醋酸奥曲肽注射液。于10月24日16：00再次注射醋酸奥曲肽注射液（善宁）0.1 mg后约10 min，患者注射部位再次出现红疹，范围约5 cm×7 cm，伴有硬结，范围约4 cm×3 cm，无瘙痒、疼痛，30 min后红疹及硬结均消退。因治疗需要，10月25日16：00再次注射醋酸奥曲肽注射液约10 min左右注射部位又起皮疹，范围约5 cm×5 cm，无硬结、水泡等，否认瘙痒、疼痛，30 min左右自行消退。于10月25日夜间给予患者氯雷他定片10 mg，qn口服抗过敏。10月26日起注射醋酸奥曲肽注射液后未有皮疹、硬结等不适。患者使用醋酸奥曲肽注射液72 h后复查TSH由入院时的4.815 μIU·mL-1降至0.466 μIU·mL-1，降幅达90.3%，FT3、FT4已接近正常，考虑醋酸奥曲肽注射液治疗有效。10月31日患者转至神经外科行手术治疗。

病例2，患者，女性，10岁3个月，因自幼怕热、多汗，近2年出现多食、易饥、易急躁，身高、体重增长明显加快，近4个月发现颈部明显增粗，于2016年11月1日入住我院。患儿2岁时外用强生护肤膏后出现右脸颊散在透明水泡，搔抓后破溃、遗留色素沉着；此后至5岁之前，患儿静脉输液（具体不详）时双侧脸颊会出现散在透明水泡，伴瘙痒，持续数天可自行好转，5岁之后未再出现。查体：BP 120/87 mm Hg，HR 101次·min-1；甲状腺Ⅲ度大，质软。辅助检查：TT4、FT4、TT3、FT3升高，TSH不低；垂体MRI见垂体微腺瘤。考虑TSH不适当分泌综合征诊断明确，病因方面，考虑垂体TSH瘤可能性大。

治疗方面，首选手术切除；若肿瘤较大，术前可给予生长抑素类似物奥曲肽进行治疗，以减小肿瘤体积。11月2日早8：00给予患者行醋酸奥曲肽注射液（善宁）敏感试验，给予醋酸奥曲肽注射液0.1 mg皮下注射，并分别于0、2、4、6、8、24、48、72 h抽血查甲状腺功能指标，过程顺利。16：00再次给予醋酸奥曲肽注射液0.1 mg皮下注射，注射过程顺利，但5 min后患者出现注射部位（左上臂）红晕（10 cm×9 cm）、硬结（2 cm ×1.5 cm），伴明显疼痛、瘙痒。15 min后患儿注射部位红晕较前缩小，硬结略变小，瘙痒感明显减轻，但仍有疼痛；0.5 h后患儿疼痛、瘙痒基本缓解，红晕、硬结明显改善。夜间24：00的醋酸奥曲肽注射液暂不予使用，虽未完成醋酸奥曲肽注射液敏感试验，但结果回报患者TSH可明显被抑制，T3、T4也逐渐有所下降，考虑醋酸奥曲肽注射液敏感，支持TSH瘤的诊断。但患儿目前TSH不适当分泌的病灶尚未明确，于11月17日患者行MRI见垂体左翼上缘结节样占位（直径约为4.4 mm），考虑异位垂体TSH瘤可能性大，建议手术切除治疗；术前可予醋酸奥曲肽注射液控制甲亢，目标为T3、T4正常。因患者行醋酸奥曲肽注射液敏感试验中发生过敏，故需严密观察。11月22日早晨开始予醋酸奥曲肽注射液0.1 mg，q 8 h皮下注射，约15 min后患者再次出现注射局部红肿（6 cm×7cm）、硬结（2 cm×3 cm），伴瘙痒、轻度疼痛，约1 h注射局部红肿、硬结完全消退。于是给予患者盐酸西替利嗪片10 mg，qd，当日16：00、24：00于皮下注射醋酸奥曲肽注射液后，仅局部皮肤略微发红，未再出现瘙痒、疼痛、硬结等。此后注射均未再出现上述不适。11月27日转至神经外科行手术治疗。

1.2 关联性评价

病例1中患者首次在皮下注射奥曲肽0.1 mg约10 min后即出现注射部位皮疹及硬结，时间关联性较强，且在30 min后症状自行消退，再次用药后又再次出现，此期间未使用其他药物，根据国家药品不良反应监测中心指定的因果关系评价方法，采用Naranjo评定法[1]，评分为9分，判定为确定。病例2中患者在第2次皮下注射奥曲肽0.1 mg约5 min后出现注射部位红晕、硬结，伴明显疼痛、瘙痒，时间关联性强，且在15 min后上述症状开始出现消退，再次用药后又再次出现。该患者曾有不明原因过敏史，所以患者此次出现的注射部位反应不能排除与自身体质有关，但这并不影响关联性评价结果。根据国家ADR中心指定的因果关系评价方法，采用Naranjo评定法[1]，评分为9分，判定为确定。

2 文献资料

2.1 文献检索

计算机检索PubMed、UpToDate、CNKI、万方等数据库，检索时间为建库至2017年11月30日，并且手动检索纳入文献的参考文献。英文检索词以“octreotide”为主题词，自由词“sandostatin”、“sandostatin LAR”；以“anaphylactic reaction”为主题词，自由词“pruritus”、“erythra”、“rash”、“scleroma”、“induration”、“erythema”、“allergy”、“adverse drug reaction”。中文检索词，药品名称为“奥曲肽”或“善宁”或“善龙”，不良反应名称为“皮疹”、“红疹”、“硬结”、“瘙痒”、“过敏反应”、“不良反应”。

2.2 检索结果

有关奥曲肽导致注射部位反应及过敏反应的文献报道，符合标准的文献共检索到11篇[2-12]，其中，国际相关报道有4篇，国内有7篇；个案报道有6篇，综述有5篇，详见表1、表2。

表1 奥曲肽导致注射部位反应及过敏反应的个案报道Tab 1 Case report of injection site reaction and allergic reaction caused by octreotide

另，查阅文献，有关奥曲肽的其他不良反应[13-18]，主要包括局部和胃肠道反应，亦可引起胆汁淤积，还可导致心律失常、心绞痛、血压升高或降低、高血糖或低血糖、血小板减少、中性粒细胞减少和四肢麻木等。

2.3 文献分析

文献检索的个案报道结果显示，张立新等[2]报道2例患者因上消化道出血，上肢静脉留置针，微量泵泵入醋酸奥曲肽注射液后出现1例因外渗导致的皮肤红肿和1例留置54 h后出现条索状硬结，但不良反应发生特点与本文中2例患者不同。另有奥曲肽导致过敏反应的个案报道5篇[3-7]，5例患者均无药物过敏史，期间未用过任何药物，发生不良反应与奥曲肽因果关系确定。其中，有2例[6-7]也是皮下注射奥曲肽后出现的过敏反应，给药剂量均为0.1 mg，这与本文中2例患者的用法用量一致。另，易慧娟等[3]对注射用醋酸奥曲肽微球致过敏反应进行分析，考虑可能与注射用醋酸奥曲肽微球辅料有关。

检索的综述报道中，Saglam等[8]报道23例神经内分泌肿瘤患者使用奥曲肽后，有1例发生皮肤反应；付蔷等[9]统计过60例使用奥曲肽的患者中，有3例发生变态反应，主要表现为过敏反应和过敏性休克；Vance等[10]总结了189例肢端肥大症患者使用奥曲肽后，最常见的副作用是注射部位疼痛；陈丽芳等[11]分析了1994 – 2007年国内文献报道的奥曲肽致不良反应的53例案例报道，其中有2例出现过敏反应，表现为胸闷、气促、颜面潮红，以及唇部发绀等，1例出现过敏性休克。Anthony等[12]总结在接受奥曲肽治疗的患者中，最常见的不良反应包括注射部位疼痛（10% ～ 20%）。

表2 奥曲肽导致注射部位反应及过敏反应的综述报道Tab 2 Review of octreotide induced injection site reactions and allergic reactions

由此可见，奥曲肽致过敏反应及注射部位疼痛在国内外文献中均有提及，但是未见有类似本文中2例患者皮下注射奥曲肽致注射部位大范围皮疹和硬结的描述。

3 讨论

3.1 奥曲肽致注射部位皮疹和硬结的机制

分析本文2例患者皮下注射奥曲肽出现注射部位皮疹及硬结的原因。有文献[19]提及垂体TSH肿瘤较大的患者，奥曲肽用于手术前治疗，其适当的初始剂量为50 μg，皮下给药，一日2次；之后增加至一日3次；之后增加至100 μg，一日3次，根据需要每次注射的剂量可增加50 μg。而本文中2例患者使用奥曲肽初始剂量均为0.1 mg皮下注射，考虑是否与初始剂量用量较大有关。另外，奥曲肽说明书中提及该药所含辅料包含甘露醇。有文献[20]显示，甘露醇本身并无抗原性，但可与体内蛋白质结合成为抗原性物质，从而使人体产生抗体，抗原抗体结合后致过敏反应，其所致过敏反应可能与患者体质有关，一般用药量不大即可产生过敏反应。因此，考虑该2例患者使用奥曲肽导致注射部位皮疹及硬结可能与其所含辅料甘露醇有关。

3.2 应用奥曲肽的注意事项

本文2例患者均在使用抗过敏药物治疗后，未再出现注射部位皮疹及硬结表现。提示临床在皮下注射奥曲肽注射液过程中，可给予抗过敏预防。且奥曲肽说明书中提及可通过在注射前使药液达到室温或采用浓溶液减少注射体积来减轻局部不适。由本文2例患者发生ADR的案例可见，奥曲肽所致注射部位局部反应多发生在5 ～ 15 min之内，持续时间一般为30 min ～1 h，故在此期间应对患者进行密切观察。综上，奥曲肽说明书中提及该药可致皮肤荨麻疹和过敏反应，提及注射部位反应为“皮下注射部位疼痛、刺痛或烧灼感，伴有红肿，极少持续15 min以上”，

未见提及注射部位皮疹及硬结。文献检索结果亦未见类似报道。本文2例患者注射部位皮疹的范围及硬结大小均较大，且持续时间较长，实属罕见，且再次用药后均再次出现，关联性评价已确定因果关系。笔者对此2例罕见不良反应进行汇总，且对奥曲肽所致不良反应相关文献进行总结分析，旨为奥曲肽安全性评价提供更多理论依据，并为临床合理用药提供参考。