师仰宏，霍艳艳

(榆林市第一医院神经内科，陕西 榆林 719000)

阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)主要特征为认知功能降低，神经进行性退化，又称之为“老年痴呆症”，除了影响患者生活质量外，还给其家庭、社会造成压力。AD发病机制尚不明确，近年来有研究发现可溶性CD(soluble CD40,sCD40)及其配体(sCD40 ligand,sCD40L)可能参与AD发病。临床上高血压为AD发病高危因素，可加重患者认知功能障碍。相关文献[1-2]发现，CD40可能是高血压等心血管疾病发病标志物。对此笔者提出问题：高血压是否影响AD患者血浆sCD40及其配体水平。目前关于该问题的研究国内尚未涉及，基于此，本研究通过对照试验探讨高血压对AD患者血浆sCD40、sCD40L水平的影响，以为临床AD治疗提供重要参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

伴高血压的AD、不伴高血压的AD患者均来源于榆林市第一医院2014年1月至2016年6月就诊的AD患者，分别计为高血压组(n=40)、非高血压组(n=45)，均符合美国精神障碍诊断与统计手册(第4版)中AD相关诊断标准。高血压判断依据世界卫生组织修订标准：收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg。选择同期40名健康体检正常人为对照组，性别、年龄、文化层次方面与高血压组、非高血压组匹配，认知功能正常。均排除自身免疫性疾病、有抗精神病药物使用史、近期感染史、其他引发认知障碍疾病等人群。

1.2 方法

1.2.1 简易精神状态检查量表(MMSE)测定 1名专业人员(经培训、考核合格)对3组人群行MMSE评分，主要包括定向力、语言、注意与计算等内容，共30分。根据患者文化程度相应的判断，对文盲来说，<17分提示痴呆；对小学来说，<20分提示痴呆；对初中及以上来说，<24分考虑为痴呆。MMSE评分27～30分提示正常，24～27分考虑轻度认知损伤，分数越低提示认知功能损伤越严重。

1.2.2 血浆sCD40、sCD40L检测 清晨空腹抽取3组对象外周静脉血2 mL，保存在EDTA抗凝试管中，4 ℃环境中常规离心，转速3 000 r/min，时间15 min，通过聚乙烯管分装血浆，保存在-80 ℃冰箱中。通过酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆sCD40、sCD40L水平，相关试剂盒由上海研谨生物科技有限公司生产，依据试剂盒说明书操作。

1.2.3 人口学特征 对所有对象进行问卷调查，包括对象性别、年龄、受教育年限、吸烟(吸烟史超过5年，≥5支/d)、饮酒(饮酒史至少5年，或14 d内饮酒量大，乙醇量≥80 g/d)、生化指标(如糖化血红蛋白即HbAlc、总胆固醇即TC、SBP、DBP)等资料。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 人口学特征资料比较

3组研究对象中，各组人口学特征(性别、年龄、受教育年限、饮酒、吸烟、HbAlc、TC水平)比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。另外高血压组SBP、DBP水平均明显高于非高血压组、对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 MMSE评分比较

高血压组、非高血压组MMSE评分均明显低于对照组(P<0.05)；高血压组患者MMSE评分明显低于非高血压组(P<0.05)。见表2。

2.3 各组患者血浆sCD40、sCD40L水平比较

高血压组、非高血压组血浆sCD40、sCD40L水平均明显高于对照组(P<0.50)；高血压组患者血浆sCD40、sCD40L水平均明显高于非高血压组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 各组人口学特征资料比较

*P<0.05，与非高血压组和对照组比较。

表2 3组患者MMSE评分比较分)

*P<0.05，与对照组比较；#P<0.05，与非高血压组比较。

表3 各组患者血浆sCD40、sCD40L水平比较

*P<0.05与对照组比较；#P<0.05，与非高血压组比较。

2.4 患者MMSE评分与血浆sCD40、sCD40L的关系

Spearman相关性分析显示高血压组、非高血压组AD患者MMSE评分均与血浆sCD40、sCD40L水平呈负相关(P<0.05)。见表4。

表4 患者MMSE评分与血浆sCD40、sCD40L相关性分析(r值)

*P<0.05，两因素相关性分析。

3 讨论

我国AD发病率高，占全球患者25%左右，且呈现逐年上升趋势，近年来AD已成为老年人群死亡高危疾病之一。目前AD发病机制尚不明确，但其典型病理特点为大脑中Aβ淀粉样蛋白沉积、神经元丢失等，对此多学者认为AD发病可能与大脑中免疫失衡、炎症反应有关，进而导致神经退行性病变，引发系列认知障碍症状。CD40作为1个肿瘤坏死因子受体超家族成员，对单核细胞等多种细胞表达。CD40L属于CD40配体，对血小板、活化CD4+T细胞等表达，在满足相关条件情况下，CD40L能和CD40结合产生生物学效应。Scd40L主要由膜型CD40L水解形成，血浆中大多数sCD40L源于活化之血小板。近年来临床发现星形胶质细胞、小胶质细胞等相关中枢神经细胞中CD40有所不同程度的表达，其中小胶质细胞除了发挥脑组织中巨噬细胞作用外，还是中枢神经系统中免疫效应细胞。AD患者通常会出现不同程度血脑屏障破坏现象，导致外周血T淋巴细胞经此至脑组织，协同小胶质细胞参与免疫应答，其中CD40及其配体发挥重要作用[3]。

王宝萍[4]认为CD40及其配体CD40L可能参与AD发病过程，可能与其影响大脑中Aβ淀粉样蛋白产生等有关。体外试验表明CD40及其配体CD40L协同可促Aβ诱导之胶质细胞活化，释放相关炎症因子等以损伤神经元，同时影响胶质细胞免疫应答功能，最终加重炎症反应，诱导AD发生[5]。李玲等[6]研究表明AD患者中血浆sCD40及其配体sCD40L显著上升，认为CD40-CD40L信号可能参与AD发病过程。本研究结果显示，相比健康正常人群，AD患者血浆sCD40、sCD40L水平显著高，提示血浆sCD40、sCD40L水平可能参与AD发生、发展过程。同时，本研究显示AD患者MMSE评分均与血浆sCD40、sCD40L水平负相关，提示血浆sCD40、sCD40L水平可能对AD患者认知损害程度反映，分析其原因：CD40-CD40L通路产生后病人大脑中Aβ淀粉样蛋白增多，磷酸化Tau蛋白随之上升，增强神经元毒性，加重突触损伤，进而进一步加重患者认知功能损害。本研究结果与李玲等结果不相符，这可能与样本例数不同、病人来源差异等有关。相关研究[7]发现血清可溶性Fas及其配体水平与AD患者病情严重程度相关。本研究未对AD不同程度患者血浆sCD40、sCD40L水平比较分析，与本研究样本例数少有关，有待日后通过大样本量进一步研究。

相关文献[8-9]报道称，高血压是轻度认知损害发生独立危险因素。而CD40-CD40L被认为是高血压等心血管疾病发生早期检测指标[10-11]。目前尚未有关于高血压对AD患者血浆sCD40及其配体sCD40L影响的相关报道，本研究通过比较伴高血压AD、非高血压AD患者及健康人群MMSE评分、血浆sCD40、sCD40L水平，以为临床AD治疗提供依据。结果显示伴高血压AD患者MMSE评分比非高血压AD患者、健康正常人群均显著低，血浆sCD40、sCD40L水平显著高，提示高血压进一步加重AD患者认知功能损害，血浆sCD40、sCD40L水平异常升高更显著。分析其原因：AD、高血压均被认为与炎症反应密切相关，而CD40-CD40L作为炎症发生过程中信息通路之一，主要分布在细胞因子网络上游，对多种炎症反应有一定的调节作用，被认为是炎症发生的关键步骤[12]，高血压伴AD炎症反应更严重，进而血浆sCD40、sCD40L水平显著更高。另外本研究结果显著高血压伴AD患者MMSE评分与血浆sCD40、sCD40L水平相关程度比非高血压AD患者大。由于目前关于高血压与AD患者血浆sCD40、sCD40L水平报道少，加上本研究样本例数少，未对高血压不同程度或病程等影响血浆sCD40、sCD40L水平与否分析，有待日后深入研究证实。

综上所述，高血压进一步导致AD患者血浆sCD40、sCD40L水平异常上升，且MMSE评分与血浆sCD40、sCD40L水平相关。