李 斌，王胜泉，周 辉

南通大学附属医院儿内科，南通 226600

癫痫是由多种病因引起，临床表现为脑神经的过度放电，导致中枢神经系统短暂、反复发作性功能紊乱。我国约有900万癫痫患者，患病率4‰～7‰[1]。约60%的癫痫患者在儿童期起病[2]。左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)是一种新型抗癫痫药物，临床应用日益增多。但目前关于左乙拉西坦对癫痫患儿内分泌激素影响的研究鲜有报道。本研究拟通过检测LEV治疗过程中，癫痫患儿血清甲状腺激素及甲状旁腺激素水平的动态变化，分析LEV对癫痫儿童甲状腺功能的影响，进而完善对该药物的安全性评价，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集我院2013年7月至2016年12月儿童神经专科新诊断的癫痫儿童共40例作为病例组，其中男性19例，女性21例，年龄5～13岁，平均年龄(8.6±2.2)岁。对照组20例，为我院征得监护人同意的儿保门诊健康体检的儿童，其中男性10例，女性10例，年龄6～12岁，平均年龄(8.2±2.1)岁。两组儿童在性别、年龄等方面差异无统计学意义。癫痫诊断标准参照2001年国际抗癫痫联盟提出的有关癫痫和癫痫综合征的诊断指南。

病例组入组患儿癫痫发作类型包括：具有中央颞区棘波的小儿良性癫痫(BECT)17例，部分运动性发作10例，儿童额叶癫痫2例，复杂部分性发作5例，枕叶癫痫1例，部分继发全面性发作5例。病例组入组标准：(1)具有癫痫发作临床表现、脑电图(EEG)有痫样放电及影像学等检查确诊为癫痫；(2)入组前出现至少有2次且间隔超过24 h的非诱发性癫痫发作，尚未服用抗癫痫药物；(3)无内分泌系统疾病，生发育正常，日常活动量正常；(4)患儿法定监护人知情并同意使用左乙拉西坦抗癫痫治疗(LEV，商品名：开浦兰，比利时UCB公司生产，片剂规格为0.5 g/片，包装30 片/盒)，愿意参加本调查研究。排除标准：(1)有进行性中枢神经系统疾病或严重全身性疾病；(2)有精神或情感障碍，依从性差者；(3)有遗传代谢性疾病及家族史者；(4)正在接受激素或其他影响骨骼系统代谢药物治疗者。本研究方案经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 药物服用方案及观察指标 40例患儿给予LEV片剂口服，单药治疗，起始治疗剂量是20 mg·kg-1·d-1，早晚各1次口服。结合临床控制效果及耐受性，以每1～2周逐渐增加10 mg·kg-1·d-1速度调整口服剂量，目标剂量为30～40 mg·kg-1·d-1，尽量使用最低有效剂量，平均维持剂量为(32.0±8.2) mg·kg-1·d-1。单药治疗后能很好地控制癫痫。服药前和服药后3个月、6个月、12个月分别检测病例组血清甲状腺激素：总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)以及甲状旁腺激素(PTH)的水平。受检者抽血前夜间禁食，于当日上午8:00～9:00抽取空腹静脉血约2 mL，离心机离心后取血清，采用化学发光免疫法进行相关激素的检测。所有标本的检测均由南通大学附属医院检验科完成，所有标本的检测者、检测仪器及检测试剂盒批次均相同，以降低批间误差，批次内和批次间均进行校正。同时采用治疗不良反应量表(treatment emergent symptom scale, TESS)对药物临床不良反应进行观察。

2 结 果

2.1 患者基线资料的比较 结果(表1)表明：两组儿童在性别、年龄等方面差异无统计学意义。病例组治疗前甲状腺激素水平(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)、PTH水平与对照组相比差异无统计学意义。

2.2 病例组各期甲状腺激素、甲状旁腺激素水平的比较 结果(表2)表明：病例组治疗3个月、6个月及12个月时甲状腺激素水平(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)与本组治疗前比较均无显著变化；治疗12个月时的TT3、TT4、FT4、TSH与治疗前无显著变化，而FT3与治疗前比较显著升高(P<0.05)。且TT3、TT4、FT4、TSH水平在治疗3个月、6个月和12个月，FT3均值水平在治疗3个月和6个月，相互间两两比较，差异均无统计学意义；但治疗12个月时发现FT3均值水平与治疗前有显著升高(P<0.05)。病例组用药3个月、6个月、12个月PTH水平与用药前相比差异均无统计学意义。

表1 病例组与对照组患儿治疗前基线资料的比较

表2 病例组患儿不同时期甲状腺激素水平的比较

*P<0.05

3 讨 论

抗癫痫药物(AEDs)是目前癫痫的主要治疗手段，但是抗癫痫药多数经过肝脏代谢、肾脏排泄，长期应用可能改变体内激素稳态，对患者内分泌系统产生影响。系列研究[3-4]结果表明传统AEDs治疗对癫痫患者甲状腺功能存在明显影响。作为新型抗癫痫药物LEV的作用机制与传统抗癫痫药物不同。其主要是与脑内独特位点突触囊泡蛋白SV2A结合，进而抑制SV2A介导的半乳糖转运来调整突触功能，从而抑制痫性放电[5]。除与SV2A结合外，LEV还可通过其他的机制来发挥其抗癫痫作用，如通过选择性抑制海马CA1区锥体神经元高电压激活的N-型钙通道，阻断大脑皮质GABA受体的下调[6]；或通过解除负性变构剂对GABA能和甘氨酸能神经元的抑制来加强中枢抑制功能等[7]，但对这些机制的研究目前尚有一定争议。LEV较少与蛋白结合，没有肝酶抑制和肝酶诱导作用，大部分以原型从肾脏代谢，不影响肝功能，具有理想的药动学特征。LEV口服吸收迅速，可快速通过血脑屏障，对多种类型的癫痫发作具有较好的疗效，具有良好的安全性和耐受性[8]。

目前国内外关于新型抗癫痫药物LEV对内分泌激素的影响研究较少，与传统抗癫痫药相比，LEV总体上被认为不良反应较少，对甲状腺激素影响也不大。LEV单药治疗20例癫痫儿童的研究中，测定了TT4、FT4、TT3、FT3及TSH等指标，仅TSH总体水平12个月与6个月相比呈现上升趋势，但差异并无统计学意义，而其余甲状腺激素水平均无明显改变[4]。国外也有研究[9]发现LEV单药治疗儿童9个月，没有发现患儿甲状腺功能受影响。

本研究中儿童癫痫患者血清TT3、TT4、FT4、TSH水平在LEV用药3、6、12个月时和用药前比较均无显著变化，而FT3在用药3个月、6个月时分别和用药前比较虽也无显著变化，但在用药12个月时和用药前比较却有显著升高(P<0.05)。目前所有病例组患儿的甲状腺激素均值都在正常水平，包括FT3也始终在正常参考范围内，病例组患儿也均未出现消瘦、多汗、低热、多食等基础代谢率增加的表现，故FT3的显著变化目前并不能直接说明问题。但FT3的改变仍然值得关注，这是因为血清FT3的水平往往在甲状腺功能亢进患者发病初期，症状尚轻微时即可升高，而血清FT4的升高和典型症状的出现则有一定滞后性。血清FT3则由于其不受甲状腺结合蛋白水平的影响，其对甲亢的诊断敏感性比TT3更高，是很多甲状腺亢进患者早期唯一有变化的监测指标，因而对LEV治疗患儿血清FT3的水平变化必须引起足够的重视。目前国内外尚未有LEV治疗后出现甲亢的报道，而且对LEV的众多研究也认为其对血清甲状腺激素水平没有显著影响，但LEV有可能引起如脾气暴躁、神经质、敌意、焦虑和易激动等精神和行为的不良反应已见相关报道，且在本研究中也有类似的患儿病例。虽然此类不良反应发生率低，程度也比较轻，但仍需要考虑将此类不良反应与患儿体内FT3水平的变化相关联的可能性。同时，本研究中治疗12个月时FT3虽然呈显著性升高，但TSH水平并没有出现相应的下降，分析FT3升高虽然有显著性，但其水平仍在实验室正常参考值上限附近，而且病例组患儿在临床上也均未出现如多汗、多食、消瘦、低热等基础代谢率增高的表现。因此，本研究推测导致这种情况的原因可能有以下两种：(1)LEV对甲状腺轴产生抑制作用，使TSH对FT3变化反应的敏感性下调；(2)FT3的变化幅度较小，不足以启动垂体-甲状腺轴的负反馈机制。

癫痫患者PTH的变化主要反映的是AEDs对骨代谢、骨密度的影响。有研究者选择LEV和奥卡西平(OXC)这两个新型抗癫痫药进行研究，对96例癫痫患儿进行单药治疗的结果表明，6个月、12个月患儿血Ca、P、ALP、BAP和BMD与治疗前差异无统计学意义，认为LEV、OXC对儿童骨代谢无明显影响[10]。本研究结果显示LEV单药治疗1年内癫痫患儿血清甲状旁腺激素水平无显著变化。

综上所述，左乙拉西坦在癫痫患儿治疗过程中，患儿甲状腺激素、甲状旁腺激素水平未产生明显影响；左乙拉西坦治疗癫痫安全性较高，不良反应轻，患儿对其有较好的耐受性。但不足之处是，本研究周期相对较短，研究样本量较小，还需要进一步长期深入研究。