喻敏成，胡 博，付佩尧，羊樟福，汤卫国，孙海香，徐 泱

复旦大学附属中山医院肝外科，上海 200032

尽管抗PD-1/PD-L1抗体已被证实是多种肿瘤的有效治疗手段，但同时也会带来肿瘤免疫治疗所特有的免疫相关不良反应(irAEs)。

本文主要就抗PD-1/PD-L1抗体产生的不良反应及其应对方式以及不良反应对患者预后的影响等相关热点问题展开综述。

1 概 述

抗PD-1/PD-L1抗体目前已在众多临床试验中被证实是一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗方式[1]。通过阻断PD-1通路能够增强T细胞介导的免疫反应，同时恢复肿瘤微环境中发生“功能耗竭”的效应T细胞以及降低调节T细胞的数目和功能[2]。不同肿瘤类型经抗PD-1/PD-L1抗体治疗后的客观缓解率存在差异，通常在10%～40%[1]。

自2012年抗PD-1/PD-L1抗体首个临床试验结果发表以来，目前已有160余种阻断PD-1通路的药物在研，50余种已进入临床试验阶段，其中绝大部分为抗PD-1/PD-L1单克隆抗体。现今与抗PD-1/PD-L1药物有关的临床试验已超过1 500项，包括1 100余项联合治疗试验[3-4]。截至2018年1月，美国FDA已批准5种抗PD-1/PD-L1抗体用于治疗各类晚期实体瘤以及恶性血液系统疾病患者(表1)。

尽管包括抗PD-1/PD-L1抗体在内的肿瘤免疫治疗具有良好的抗肿瘤疗效，但通过阻断免疫检查点增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也会非特异性地激活免疫系统导致免疫稳态被破坏，导致与治疗相关的特殊炎症不良反应，即免疫相关不良反应(irAEs)[5-7]。阻断PD-1通路引起的irAEs主要影响皮肤、消化道、内分泌腺体、肝脏和肺等重要脏器，但同时也几乎对其他任何器官组织具有潜在的影响[8-9]。

表1 经美国FDA批准的抗PD-1/PD-L1抗体及其应用

2 不良反应的发生谱

一般而言，抗PD-1/PD-L1抗体比标准化疗方案更为安全[10]。而同样作为免疫检查点抑制剂，相较于CTLA-4阻断药物，抗PD-1/PD-L1抗体的不良反应发生率及不良反应发生严重程度更低[11-12]。其主要不良反应包括乏力(16%～34%)、食欲减退(5%～19%)、皮肤瘙痒(6%～21%)、皮疹(4%～15%)、腹泻(14%)及恶心(15%)等。而在这些不良反应中，被视作为irAEs所占的比例并不高，且通常较晚出现。irAEs除皮肤毒性外，还包括内分泌相关不良反应，如甲减(4%～9%)、甲亢(2%～7%)、垂体炎及肾上腺功能紊乱(<1%)等，而肺炎、肾炎、肝炎和肠炎均不常见(<2%)。此外，抗PD-1/PD-L1抗体还可引起非常罕见的不良反应，包括肌炎、肌无力、横纹肌溶解、多发性硬化、银屑病、苔藓样皮炎、自身免疫性心肌炎、结节病、胰腺炎等[13]。

但也有专家认为，经抗PD-1/PD-L1抗体治疗后发生的不良反应均应视作为irAEs[14]。因为阻断包括PD-1通路在内的免疫检查点可非特异性激活免疫系统并几乎作用于全身组织器官，一些非特异性症状如乏力、恶心、头痛等可能是由抗PD-1/PD-L1抗体引起的非特异性免疫反应作用于垂体、甲状腺、肾上腺等内分泌器官产生的不良反应。因此，经抗PD-1/PD-L1抗体治疗后患者发生irAEs的概率较高(抗PD-1抗体不良反应发生率为70%，抗PD-L1抗体为61%)[15-16]。但相比于传统的肿瘤治疗方式，抗PD-1/PD-L1抗体的严重不良反应发生率更低[5]：单独阻断PD-1通路的3/4级irAEs发生率仅为10%～20%，而由irAEs引起的治疗相关性死亡事件更是低于2%，且在不同肿瘤类型中均无显著性差异[6]。然而值得注意的是，基于抗PD-1/PD-L1抗体具备良好的抗肿瘤疗效，有关针对晚期肿瘤的多个免疫治疗联合方案均已进入临床Ⅱ/Ⅲ试验[17-18]。迄今为止，FDA已批准nivolumab和ipilimumab(一种抗CTLA-4抗体)联合用于不可切除或转移性黑素瘤[19]。相比于肿瘤免疫检查点抑制剂单独使用来说，药物联合使用的不良发生率更高[6,9]：nivolumab和ipilimumab联合使用时因不良反应导致的停药事件发生更为频繁，与nivolumab、ipilimumab相比，发生率分别为36.4%、14.8%、7.7%，其中3/4级不良反应所占比例分别为55%、16.3%、27.3%[19]。

有趣的是，部分临床试验报告由抗PD-1/PD-L1抗体引起的免疫相关不良反应将随时间依次出现，呈现出一种典型的时间分布模式：最先出现的是皮肤相关不良反应(3周后)，主要为皮肤瘙痒及丘疹；随后将出现胃肠道不良反应，如腹泻和肠炎(5～10周)；内分泌疾病和肝脏相关不良反应则主要在最后出现(9～12周)[20-21]。抗PD-1/PD-L1抗体具体不良反应详见表2。

3 不良反应的治疗

由于缺乏随机对照研究比对不同治疗方案的差异性，目前针对irAEs的治疗方案主要来源于临床共识以及临床经验。美国FDA已于2012年发布了有关ipilimumab不良反应的风险评估与缓解策略(REMS)。尽管这份治疗指导准则最初是针对ipilimumab引发的不良反应，但也适用于同样作为免疫检查点抑制剂的抗PD-1/PD-L1抗体相关不良反应的治疗[9,40]。

表2 经抗PD-1/PD-L1抗体临床治疗主要不良反应的发生情况

对于2级及2级以上的irAEs，在暂停原有肿瘤免疫治疗的同时应予以额外的药物治疗。糖皮质激素通常作为irAEs治疗的首选，但疗程不宜过长。一方面为避免影响原有肿瘤免疫治疗的疗效；另一方面，当免疫抑制治疗超过28 d后，患者获得机会性感染的概率将大幅增加。因此，在治疗初期应视具体情况足量使用糖皮质激素2～4周后逐渐减量。为避免irAEs复发，糖皮质激素使用的疗程通常在6～12周，并同时预防性使用磺胺类抗菌药物，如复方新诺明(SMZ-TMP)等防止机会性感染[14]。当糖皮质激素单独使用不能起到很好的作用时，可将TNF-α拮抗剂如英夫利昔单抗(infliximab)、MMF作为irAEs的二线治疗。而对于严重复杂、有潜在生命威胁并留下后遗症的irAEs而言，则需要多个学科的专家紧密合作；对于肿瘤免疫治疗引起的4级不良反应则应永久终止肿瘤免疫治疗。而回顾性研究提示因严重免疫相关不良反应而中断治疗的患者，通常能够继续维持对原有治疗产生的反应[41]。但该类患者是否有必要重新使用原有治疗方案仍需在未来前瞻性研究中得到证实。近期，也有学者提出基于肿瘤免疫治疗产生的不良反应与自身免疫性疾病(AD)以及自身炎症性疾病(AID)十分相似，风湿免疫科医师在irAEs的诊治过程中应肩负起更大的责任[7]。

尽管有学者认为糖皮质激素的免疫抑制作用会降低抗PD-1/PD-L1的临床疗效[14]，但至今尚无临床试验数据证实这一观点。相反，荟萃分析显示经nivolumab治疗后产生irAEs的黑素瘤患者，针对性应用免疫抑制治疗irAEs并不会影响患者的总体缓解率[20]。总之，无论糖皮质激素或其他免疫抑制方案是否会影响抗PD-1/PD-L1抗体的疗效，针对irAEs采取适当的免疫抑制治疗在临床上很有必要[11]。

4 不良反应与预后

尽管irAEs发生的具体机制目前尚不明确，但有学者认为irAEs的发生及抗PD-1/PD-L1抗体能使部分患者产生缓解均源自免疫系统的激活。因此，irAEs的发生可能与抗PD-1/PD-L1抗体治疗的预后有关[42]。一项nivolumab单独用于晚期黑素瘤患者的荟萃分析[20]显示(n=576)，与未发生irAEs的晚期黑素瘤患者相比，经抗PD-1抗体治疗后发生不良反应的患者总体缓解率更高(48.6%vs17.8%)，对其中发生3/4级不良反应的患者进行亚组分析时发现，该组患者的总体缓解率高达84.6%。此外，3项有关抗PD-1抗体治疗晚期黑素瘤患者的临床研究显示[43-45]，发生皮肤毒性irAEs的患者总体缓解率和总生存率明显高于未发生irAEs的组别。据此，也有学者提出皮肤irAEs甚至可成为预测抗PD-1/PD-L1抗体疗效的标志物之一[11]。但有关irAEs的发生是否会影响抗PD-1/PD-L1抗体疗效的疑问，仍需在其他实体肿瘤中进一步验证。

5 其他相关问题

5.1 假性进展 临床研究发现，部分肿瘤患者在接受抗PD-1/PD-L1治疗后会出现“假性进展”(pseudoprogression)：即在治疗期间，肿瘤负荷会首先增大或出现新的病灶，随后肿瘤大小才会缩小[46-47]。其可能的原因在于肿瘤免疫被激活后，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)浸润增多[13]。然而由于这种“假性进展”与抗肿瘤治疗无效后肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别，现有的实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)可能不完全适用于抗PD-1/PD-L1的疗效评价，临床医师也很容易将其误判为抗PD-1/PD-L1抗体治疗引发的不良反应，这是今后的临床实践中需引起警惕的一点。

5.2 爆发进展 随着抗PD-1/PD-L1抗体使用的临床经验逐渐丰富，研究发现部分经治患者会出现肿瘤进展加速的情况[48-49]。Champiat等[50]率先将抗PD-1/PD-L1抗体治疗引起肿瘤生长速度大于2倍的临床现象定义为“爆发进展性疾病”(hyperprogressive disease, HPD)。Kato等[51]则在前者定义基础上增加了“抗PD-1/PD-L1抗体治疗失败时间<2个月”“与治疗前相比，2个月内影像学上肿瘤负荷增长>50%”。临床研究显示出现爆发进展的患者总生存明显缩短，且大多发生在65岁以上的患者。

有研究对151例肿瘤患者基因测序，发现6例发生MDM2/4扩增的患者在2个月内均确定治疗失败，其中4例患者符合上述爆发进展的标准，而另外2例患者的临床症状也同样迅速出现恶化[51]。因此特定基因的改变，如MDM2基因家族扩增可能是出现爆发进展的潜在危险因素之一。MDM2扩增发生于约7%的肿瘤患者中，并能够通过抑制p53的转录发挥致癌作用[52]。然而脂肪肉瘤患者中普遍存在MDM2扩增，经抗PD-1抗体治疗后的部分缓解率仍有11%，说明爆发进展并不是普遍存在于具有MDM2扩增的肿瘤患者当中[53]。因此，尽管上述回顾性研究提示MDM2基因家族扩增与爆发进展存在关联，但具体机制仍不明确。

然而，目前有关爆发进展的报道均为回顾性研究，存在样本量较小，缺乏肿瘤爆发进展、肿瘤自然进展及肿瘤缓解患者间对比等缺陷。此外，其他抗肿瘤治疗方式同样也能引起肿瘤进展增速的临床现象[54]，因此很难确证肿瘤爆发进展是由抗PD-1/PD-L1抗体引起的不良反应。另外，也有学者[49,55]提出实体瘤缓解评价标准(RECIST)并不能真实反映肿瘤免疫治疗后肿瘤负荷发生的变化，因此上述有关爆发进展的定义仍然值得商榷。由于肿瘤出现爆发进展的发生机制尚不明确，同时可能导致经治患者出现严重的预后不良，未来需要大型的、前瞻性随机对照研究进一步证实肿瘤爆发进展与抗PD-1/PD-L1治疗的确切关系。

5.3 其 他 对于治疗前就已经存在自身免疫性疾病的患者是否仍适用于抗PD-1/PD-L1抗体治疗、irAEs是否在已具有/潜在自身免疫性疾病的患者中发生率更高，病例报告结果不一[5,7,56]。荟萃分析结果显示，这类患者可在不中断原有治疗方案的情况下使药物不良反应得到控制[57]。但由于目前仍缺乏前瞻性研究，且大部分临床试验均排除了上述患者，所以目前仍缺乏足够的临床试验数据提供依据。

随着抗PD-1/PD-L1抗体在临床适应证的不断扩大，临床医师对治疗过程中产生的不良反应的认识也会逐渐完善，未来也亟需对其产生机制及针对性应对策略进行深入研究。