冀晓楠 隋红

结直肠癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，居常见恶性肿瘤第3位和肿瘤相关死亡第4位［1］，全球每年有超过120万新发病例及60万死亡病例［2］。结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）是晚期结直肠癌常见的转移部位，也是结直肠癌患者死亡的主要原因。新辅助治疗的应用可以降低肿瘤分期，控制术前存在的微小癌及亚临床灶，提高CRLM患者手术切除率，降低复发率，因此术前新辅助治疗的相关研究越来越多，本文就CRLM的新辅助治疗研究进展展开综述。

一、CRLM的流行病学特点

结直肠癌的发病率及死亡率逐年上升，欧洲联盟每年新发病例12.5万人，发病率为35%，其中我国每年新发病例数约40万人，发病数和死亡数已超过欧盟。根据现有统计资料显示，我国结直肠癌主要分布在沿海地区以及经济发达的大中城市，而西部地区和农村发病率相对较低。结直肠癌主要发生在中老年，亚洲、非洲等发病率较低的国家结直肠癌发病年龄明显提前，其平均发病年龄在50岁以下，而欧美等发达国家平均发病年龄大多超过60岁。而且，中年男性比中年女性好发（2：1）。美国目前结直肠癌平均5年生存率为60%，欧洲为45%；我国总平均5年生存率不足30%。据报道，大约25%患者在最初诊断时已发现肝转移，约50%患者随疾病发展发生肝转移［3-4］，最终导致高死亡率。结直肠癌肝转移患者肝转移灶可完全切除的患者的中位生存期可为35个月，5年生存率可达30%～50%，若患者不进行干预的中位生存期仅为6.9个月，不可切除患者的5年生存率接近0［5］。

二、CRLM的分类

目前针对CRLM患者分类方法包括：（1）2016年1月发布的NCCN指南将CRLM分为3组：病灶初始可切除、病灶潜在可切除以及病灶不可切除，并实施个体化治疗。对于初始可切除患者，选择以外科手术（结直肠癌切除＋肝转移病灶切除）为主的综合治疗方案；对于潜在可切除和不可切除患者，则选择化疗（或联合靶向治疗）为主的转化性治疗方案，并且推荐每2个月进行1次CRLM的可切除评估，再进一步选择手术切除或继续转化性治疗；（2）2016年版ESMO（European Society For Medical Oncology）指南将CRLM分成2组：寡转移性疾病和广泛转移性疾病［6］。寡转移指介于局限性原发瘤及广泛转移瘤之间的生物侵袭性较温和的中间状态，转移瘤数量有限且局限于一个器官［7］。寡转移分类的提出更加突出了局部治疗的重要性，对于寡转移性疾病，应积极采取局部治疗为主的治疗方案（包括手术治疗和非手术治疗），目标是达到治愈性的无瘤状态（no evidence of disease，NED）；但对于广泛性转移性疾病，其目标是要达到疾病的最大控制。

三、结直肠癌肝转移新辅助治疗方法

新辅助治疗及转化治疗统称为术前治疗，由于CRLM患者可切除的不确定性，转化治疗和新辅助治疗经常相互混淆，两者治疗侧重点不同。新辅助治疗是针对可切除的CRLM的患者，通过术前治疗达到更好的手术切除率和生存率，并且减少术后并发症。转化治疗是针对潜在可切除性的患者，通过治疗扭转疾病状态获得可切除性，从而控制疾病及提高总生存率［8］。CRLM可切除的定义也在不断演变，一直存在争议，2015版《中国结直肠癌诊疗规范》中提出肝转移可切除的适应证［9］：（1）结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；（2）肝转移灶可达到R0切除并要求保留足够的肝脏功能（肝脏残留容积≥30%～50%）；（3）患者在全身状况允许下没有不可切除的肝外转移灶。

（一）新辅助治疗全身治疗策略

1.新辅助化疗

CRLM的新辅助化疗有诸多优点，但是多项研究显示新辅助化疗未能给初始可切除CRLM患者的总生存期带来获益［10-13］（见表1）。近期，为了寻找真正的获益人群，越来越多研究尝试将患者进行风险分层。Zhu等［14］研究通过4个独立风险因素（原发灶肿瘤为 T4、肝转移瘤数量≥4，肝转移瘤最大直径≥5 cm以及CEA水平≥5 ng/ml）将可切除的CRLM患者分为低危组（0～2个）和高危组（3～4个）。在低危组中进行新辅助化疗联合手术和直接手术患者的中位生存期和5年生存率接近（60个月 vs 60个月；64% vs 57%，P＞0.05）。在高危组中新辅助化疗联合手术组较单独手术组的中位生存期和5年生存率均有明显优势（38.9个月vs 28.4个月，39% vs 33%，P＜0.05），因此通过研究认为只有高危组（满足＞2个危险因素）的CRLM 患者才能生存受益。一项回顾性研究显示：根据原发肿瘤淋巴结阳性、无病间隔时间＜12个月、肝转移瘤数量＞1、肿瘤最大直径＞5、CEA＞200等5个风险因素将入组患者分为高复发风险（3～5分）和低复发风险组（0～2分）。在低风险组中位生存时间接近（65个月vs 54个月），在高风险组中术前化疗组较单独手术组的中位生存时间有明显优势（46个月 vs 33个月），研究结果中得出新辅助化疗对低复发风险组的中位生存期没有显著影响，但可显著延长高复发风险组术后生存时间［15］。综上所述，对于可切除CRLM患者应先根据危险因素分层，再决定治疗策略：对于高危患者先完成新辅助化疗后再行手术治疗，对低危患者可选择直接手术。

表1 可切除CRLM患者新辅助化疗疗效相关临床研究

2.新辅助化疗联合靶向治疗

近年来，结直肠癌领域的靶向治疗研究越来越多，有研究显示左右半结肠癌发生分子机制不同，RAS野生型右半转移性结直肠癌不能从抗表皮细胞生长因子受体治疗中获益或获益明显减少，表皮细胞生长因子受体单抗仅限于左半结肠癌患者［16］。目前研究显示靶向药物联合化疗可明显提高不可手术切除或潜在可切除的CRLM患者的手术切除率，并能延长患者生存期［17-20］（见表2），但对于可切除CRLM患者是否受益仍有待于进一步研究。New EPOC研究［23］对257例Kras野生型的可手术切除的CRLM患者进行了研究（n=128单纯化疗组，n=129化疗组联合西妥昔单抗），结果显示新辅助化疗联合西妥昔单抗组（chemotherapy and cetuximab，CTX） 较 单 纯新辅助化疗组（chemotherapy，CT）的无进展生存期（progression free survival，PFS）低（14.1和20.5个月）。New EPOC研究初步数据显示，CRLM围手术期化疗中联合西妥昔单抗治疗会缩短PFS时间。2017年ESMO会议上报道了New EPOC随机对照研究总生存（OS）数据。中位随访时间69个月（IQR 59～81），与CT组相比，CTX组中位OS更短（P=0.035）。目前的成熟数据表明两组PFS没有显著差异（P=0.291）。CTX（17/83，20.5%）组较CT（8/78，10.3%）组多部位进展的病例数更多，并且进展后生存更差（P=0.014）。预定义的亚组分析显示CTX组患者不良反应是预后良好的特征表现。CT组应答患者及无应答患者OS相同，CTX组有应答患者较无应答患者OS改善。对于可切除CRLM患者围手术期治疗与CT组相比，CTX组OS更短、进展后生存更差。目前贝伐珠单抗联合化疗对于可切除结直肠肝转移患者的疗效只有小样本研究，疗效较好［21-22］（见表2），但是缺乏随机对照的前瞻性研究，因此贝伐珠单抗的应用还需进一步研究证实。

（二）局部治疗策略

1.介入治疗

主要包括肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion，HAI）、 门 静 脉 栓 塞（portal veinembolization，PVE）和肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治疗。对于不可切除的 CRLM患者，一项荟萃研究［24］（包括6个随机试验，n=654）显示，HAI组与全身化疗组缓解率分别为41%和14%，整体生存分别为16个月和12个月。Mocellin等［25］研究（包括10个随机试验，n=1277）显示；（2）HAI组与全身化疗组缓解率分别为42.9%和18.4%，整体生存分别为15.9个月和12.4个月，研究提示HAI较全身治疗可提高缓解率，但是整体生存期无明显变化，因此建议HAI可与全身化疗相结合使患者获益，但是其在可切除CRLM患者中的应用及疗效目前仍需进一步研究。此外，还有一项364例CRLM患者回顾性研究［26］，其中67例术前进行PVE，297例直接手术，结果显示手术切除率为63% 对比18.1%（P＜0.001），并且PVE在非栓塞的肝叶中诱导增加达50%，提高未来肝残留体积，但对于可切除患者的应用仍需进一步大型研究。但是对于肿瘤切除术后剩余肝脏体积不足的患者进行门静脉栓塞处理可使未栓塞的肝叶代偿性肥大，待预留肝脏体积增加后可再行R0切除。在肝动脉灌注基础上同时行肝动脉栓塞即为肝动脉化疗栓塞。在国内，TACE主要用于治疗原发性肝癌，但是对于CRLM患者是否有生存收益需进一步的循证医学研究来验证。

表2 新辅助化疗联合西妥西单抗疗效的相关临床研究

2.射频消融术

射频消融（radio frequency ablation，RFA）除了被用于肝细胞癌的治疗，近年来也广泛应用到CRLM灶的治疗中。有研究［27］纳入53例可切除CRLM患者比较肝切除术和RFA的生存率，接受肝切除组（HR组，n=32）和经皮RFA（RFA组，n=21），结果显示HR组的1年，3年和5年累计生存率分别为87.5%，53.1%和31.3%，RFA组分别为85.7%，38.1%和14.2%，两组间差异不显著，差异无统计学意义（P=0.062）。HR组1年，3年和5年无复发生存率分别为90.6%，56.3%和28.1%，RFA组分别为76.1%，23.8%和4.8%，两组差异显著，差异有统计学意义（P=0.036），肝切除术在治疗可切除的CRLM方面疗效优于RFA，因此对于初始无法 R0 切除的患者可选择RFA 治疗，对于可R0切除的 CRLM 患者仍推荐首选手术治疗。

3.微波消融

微波消融（microwave ablation，MWA）利用频率≥900 MHz的能量对肿瘤进行破坏，微波消融过程中偶极子旋转为产热的主要方式［28］。一项荟萃研究分析［29］显示：微波消融使肝脏恶性肿瘤患者长期生存获益，研究显示肿瘤最大直径＜3 cm、3～5 cm、＞5 cm复发率分别为3%、4%、27%～45%，因此研究指出消融病灶＜3 cm，转移灶数目≤5个效果更佳。Shibata等［30］进行了比较MMA和手术切除的随机试验，将30例可切除CRLM患者随机分为手术切除组和MWA组，3年生存率分别为14%和23%。综上，微波消融在处理结直肠恶性肿瘤肝脏转移灶过程中是有效的，但是关于MWA的研究较少，仍缺乏大型前瞻性研究进一步证实其疗效。

4.立体定位放射治疗

目前的放疗技术，包括三维适形放疗、强调放疗、容积弧形调强治疗、Cyber-knife、螺旋断层放疗（tomotherapy）和立体定位放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）。SBRT是一种非侵入性治疗，国内外已有研究将SBRT应用于肝转移癌的局部治疗，一项51例CRLM患者回顾性研究显示［31］，进行SBRT的1年和2年局部控制率分别为92%和66%。Wulf等［32］人研究显示，1年和2年的局部控制率分别为76%和61%，总体生存率分别为71%和43%，并没有观察到3级或更高的毒性。Hoyer等［33］对64例CRLM患者进行研究，结果显示2年无进展生存期为19%，中位生存期为18个月，1～5年中生存率分别为67%，38%，22%，13%和13%，而且由辐射诱发的肝炎及血栓形成等不良反应发生率低，毒性反应多为1～2级，≥3级的少见［34］。因此，SBRT可以提高CRLM患者的局部控制，同时极大降低了放射性肝损伤甚至肝衰竭的发生，目前小样本研究显示SBRT作为一种非手术的局部治疗在CRLM治疗中是有效且安全的。但是SBRT用于肝转移的治疗尚缺乏大样本随机对照的研究结果，因此立体定位放疗在CRLM中的应用仍需进一步的前瞻性研究。

综上，随着近年来基础研究的进步以及新疗法的出现，CRLM治疗方法增多，手术为主的综合治疗仍是CRLM治愈的唯一手段。全身治疗应作为每一种治疗策略的初始，但局部治疗也发挥着重要价值。新辅助化疗治疗之初，首先应将患者根据危险因素分层，对低危患者，可以选择直接手术，而对于高危患者，可先完成新辅助化疗后再行手术治疗。对于新辅助化疗联合靶向治疗，西妥昔单抗的应用并不理想，对于贝伐珠单抗的应用仍需进一步研究。介入治疗已被证实能提高不可手术切除的CRLM患者的手术切除率，但是其在可切除CRLM患者中的应用尚需要进一步研究。射频消融主要应用于那些不可切除或术后复发的局限性病灶，立体定向放射治疗、微波消融是重要的局部治疗手段，但在可切除CRLM 患者中的应用尚需要进一步研究。目前针对可切除CRLM患者新辅助治疗，积极有效的综合治疗可以明显地延长生存期，达到对疾病的有效控制。使患者获得更大的生存获益。