刘耕科， 方伟进

(中南大学湘雅三医院药学部， 临床药理中心， 湖南 长沙 410013)

糖尿病易并发心血管疾病，特别是糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是导致糖尿病患者死亡的重要原因之一。DCM可导致糖尿病患者心功能障碍及心肌细胞肥大、凋亡等重构病理变化[1-3]，临床表现为心律失常、心绞痛和心力衰竭等[4]。目前，临床上尚无针对DCM的有效防治措施。大量研究表明，心肌线粒体功能障碍、心肌细胞代谢紊乱和钙稳态失调等可能与DCM的发生发展密切相关[5]，但导致DCM的具体机制尚未阐明。神经酰胺(ceramide)是神经鞘磷脂的基本单位，同时也是重要脂质信号分子。研究发现，ceramide含量增加是导致胰岛素抵抗与肥胖的重要因素[6-7]，通过减少ceramide水平可有效缓解高脂诱导的心脏脂毒性[8]。在体内，ceramide可由酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase，ASMase)水解神经鞘磷脂产生，目前已经证实，在糖尿病和炎症等慢性疾病中，ASMase表达及活性增强，ASMase被激活后可从溶酶体转位至细胞外膜，定位在富含鞘磷脂的膜区域，不断水解鞘磷脂，形成大量ceramide并向胞外释放。研究表明，ASMase-ceramide通路参与胰岛素抵抗和糖尿病等代谢性疾病以及心血管疾病等的发生发展过程[9]，但其是否构成DCM的发生机制尚不清楚；此外，目前尚没有明确以ASMase-ceramide通路为靶点的干预措施。而本课题组前期研究发现，白藜芦醇(resveratrol，RSV)对糖尿病心脏发挥保护作用，但白藜芦醇对ASMase-ceramide通路的影响如何，是否与心脏保护作用有关，还需进一步证实。本研究通过建立2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)大鼠模型观察ASMase-ceramide通路的变化情况，然后给予白藜芦醇进行治疗，通过进一步检测心肌线粒体功能变化观察白藜芦醇的心血管保护作用是否与ASMase-ceramide通路有关。……