李小芬

摘 要 目的：旨在为制药企业规范药品数据管理提供借鉴和指导。方法：对2015年12月—2018年2月飞行/跟踪检查通报的涉及数据可靠性的缺陷项进行分析。结果：国家总局在官网上发布的飞行/跟踪检查通报共63家次，涉及数据可靠性问题的有56家次，占89%。通报提及的数据可靠性违规问题可归纳为5类问题，发生比例最高的是批生产记录、批检验记录和物料台账等记录的真实性和准确性问题，占39.4%。结论：制药企业只有建立完善的质量管理体系、切实提高药品生产过程的合规性，才能确保药品的安全性、有效性和质量可控性。

关键词 飞行检查 跟踪检查 数据可靠性

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）11-0071-04

Analysis of data integrity on unannounced/follow-up inspection bulletins issued by Chinese Food and Drug Administration

LI Xiaofen*

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To provide reference and guidance for pharmaceutical manufacturers to regulate drug data management. Methods： The defects of the data integrity on unannounced/follow-up inspection bulletins issued from Dec.， 2015 to Feb.， 2018 were analyzed. Results： CFDA issued a total of 63 unannounced/follow-up inspection bulletins on the official website， in which there were 56 bulletins involved in data integrity， accounting for 89%. The data integrity violations mentioned in the bulletins could be classified into 5 types of problems. The highest proportion is the authenticity and accuracy of batch production records， batch inspection records and material accounts， accounting for 39.4%. Conclusion： Pharmaceutical manufacturers can ensure the safety， effectiveness and quality control of drugs only by establishing a sound quality management system and effectively improving the compliance of drug production processes.

KEy WORDS unannounced inspection； follow-up inspection； data integrity

飛行检查是食品药品监管部门针对行政相对人开展的不预先告知的监督检查，是跟踪检查的一种形式，具有突击性、独立性、高效性等特点。2006 年，国家食品药品监管局发布了《药品GMP飞行检查暂行规定》，2012年发布《医疗器械生产企业飞行检查工作程序（试行）》，在控制药品质量风险、打击违法违规行为等方面发挥了非常重要作用[1-2]。为适应当前监管形势的变化和“四个最严”的总体要求，国家食品药品监督管理总局（以下简称为“国家总局”）于2015年6月29日颁布了《药品医疗器械飞行检查办法》（自2015年9月1日起施行）[3]，该办法规定了食品药品监管部门应当对飞行检查情况予以公开的原则和信息通报与报告的义务。自2014年10月23日起，国家总局官网设立了“药品飞行检查”专栏，用于通报飞行/跟踪检查情况[4]，该专栏通报的一般为重大或者典型案件。目前通报里公布的信息包括被检查企业基本情况，检查的基本情况，涉嫌违法违规行为的具体情况以及具体的“处理措施”。

本文统计了2015年12月—2018年2月国家总局在官网上发布的飞行/跟踪检查通报[4]，对通报中提及的数据可靠性违规问题做分类梳理，旨在为制药企业规范药品数据管理提供借鉴和指导。

1 资料和方法

资料来源：收集整理了2015年12月—2018年2月国家总局在官网上发布的飞行/跟踪检查通报共63篇。

分析方法和观察指标：统计通报的企业分布情况，着重分析涉及数据可靠性的缺陷项并将这些缺陷项进行归纳分析。

2 结果

国家总局在官网上发布的飞行/跟踪检查通报共63家次（飞行和跟踪检查各48和15家次），涉及数据可靠性的有56家次，占89%。2016和2017年飞行/跟踪检查通报的数量分别为24和29家次，涉及数据可靠性的分别为22和23家次，这两年总体情况基本持平。通报中中药生产企业比例最高，占44%，其次是化药生产企业，占25%（图1）。飞行检查中，由投诉举报启动检查的比例最高（40%），其次是药品抽样检验的原因（19%），再次是2017年国家药品检查计划（6%），还有29%的检查在通报中未说明检查的启动原因。

通报提及的数据可靠性违规问题可归纳为5类问题，各类违规问题的具体表现及其发生频次等情况见表1。

对涉及数据完整性问题的被通报企业所采取处理措施主要有：收回被检查企业相关《药品GMP证书》（56家，占100%），立案调查（37家，占66%），产品召回（29家，占52%）。其他处理措施还包括封存库存、责令停产、监督企业对相关产品采取风险管控措施等。

3 讨论

近年来国家总局对药企的检查力度不断加强，也开始加强了数据可靠性的检查。国内外药政监管部门在检查过程中发现的数据可靠性方面的缺陷数量一直在增加，很多药企往往因为数据可靠性问题而导致检查不通过[5]。数据管理是药品质量管理体系的一部分，数据可靠性是质量体系的基本要求，也是GMP的基本要求。如何解决数据可靠性问题是我国药企面临的一个共同问题。本研究中通报提及的数据可靠性违规问题发生比例最高的是批生产记录、批检验记录和物料台账等记录的真实性和准确性问题，占39.4%，说明关于记录方面的问题相对集中，数据可靠性方面存在共性问题。其次是未能遵守工艺规程或核准的处方和工艺进行生产，占21.1%，再次是检验原始记录作假或选择使用数据问题及计算机化系统未进行充分有效的控制问题，各占18.3%。这些数据可靠性问题的表现与美国FDA警告信中的主要表现存在一定差异[6-7]，但存在一定的共性问题，如选择使用数据、计算机系统权限控制问题和记录不及时等问题。本研究结果显示，国家总局飞行/跟踪检查通报中公开通报的企业均被收回相关GMP证书，立案调查的占66%，产品召回的占52%。通报中公布的是重大或者典型案件，检查发现问题一般性质比较严重，尽管不能代表我国制药企业在数据可靠性方面存在的问题和现状，但至少可以为我们在实际操作层面如何加强数据可靠性的合规性提供借鉴作用。为了保证药品的安全性、有效性和质量可控性，加强数据可靠性的合规性建设是很多药企面临的共同问题，可以有针对性地从以下方面着手改进。

1）记录管理方面 近几年检查中，数据和记录管理规范相关的缺陷项一直有增不减，药品监管部门对于记录的真实性、准确性、及时性和完整性越来越关注[7]。GMP 记录应该真实反映药品生产质量管理的全过程，这些记录包括批生产记录、批检验记录、检验报告书和物料出入库台账等。为了保证记录的可靠性，应该在活动进行时同步完成批生产或批检验记录，批生产记录或检验记录等应受控并记录关键的生产参数、操作过程和原始数据等，这有利于对产品的生产或检验过程进行追溯和回顾，也有利于质量控制人员对记录进行审核。数据可靠性问题除了客观缺陷外，可能存在主观造假。主观造假是不可逾越的底线，往往容易产生较大的药品质量隐患，应严格杜绝。本次研究发现通报中未按注册批准的处方或工艺生产，或违规添加的问题所占比例也较高，这类问题往往容易引发批生产记录、检验记录和物料台账等一系列问题，存在主观造假的嫌疑。我们药企应该重视处方或生产工艺的合规性问题，对于有必要进行处方或生产工艺变更的产品，应当及早按照法规要求对处方或生产工艺进行研究和申报，获得批准之后方可实施。

2）计算机化系统方面 一方面制定政策和相关SOP并对操作人员加强培训，对计算机化系统实行有效的分级控制，在计算机上设置限定系统时间的修改，开启审计追踪功能，严格禁止多人共用登录密码，电子数据定期进行异地备份和存档，确保电子数据的安全和完整。另一方面，可以将单机版的控制系统更新到网络版，实现数据和操作人员隔离，防止对数据的篡改和删除。

3）质量控制方面 原辅料、中间体和成品的检验是否真实准确直接关系到药品质量，其任何操作和管理都应严谨和规范，确保能够提供准确的药品质量检验数据和检验报告[8]。在数据出现问题时，采用多次进样直至合格、修改图谱、图谱造假、一图多用等做法直接影响了产品质量的判断，这样的做法应该严格杜绝。合理有效地进行偏差处理，是提高制药企业的药品质量管理能力的有力手段[9]。遇到问题很有必要启动有效的分析调查找到根本原因并采取充分的纠正预防措施，一味的掩盖只能让事实真相越来越远，只有深入的偏差调查才能找到偏差产生的根本原因，避免未来再次发生类似问题。

隨着我们国家对制药企业监管的重视，飞行检查日趋成为药监部门的常态化监管模式，药企势必将面临更多的飞行检查。药企想要在常态化的飞行检查中生存下来，就必须进一步加强质量管理体系建设，就必须加大对物料质量控制、生产操作规程和产品放行留样检测等重要环节的检查考核，进而确保药品质量。另外，制度建设依靠优秀人才和先进的管理理念，药企也应更加重视生产技术人才的引进，一方面要建立一支高效有管理力的中层干部队伍，另一方面须进一步强化对员工的GMP合规性培训，提升质量意识。药企只有建立完善的质量管理体系、切实提高药品生产过程的合规性，才能确保药品的安全性、有效性和质量可控性。

参考文献

[1] 刘龙茜， 张丽青.药品生产企业GMP飞行检查的研究与分析[J].企业改革与管理， 2016（24）： 222.

[2] 孙爽， 张军涛， 焦玉秀. 浅谈食药监局GMP飞行检查[J].机电信息， 2016（17）： 15-17， 39.

[3] 国家食品药品监督管理总局. 《药品医疗器械飞行检查办法》[EB/OL]. [2018-03-25]. http：//samr.cfda.gov. cn/WS01/ CL0053/123240.html.

[4] 国家食品药品监督管理总局. 药品飞行检查[EB/OL]. [2018-03-25]. http：//samr.cfda.gov. cn/WS01/CL1850/index.html.

[5] 张铁军， 韩文涛， 韩静. 数据完整性对中国制药企业GMP检查的影响分析[J]. 中国新药杂志， 2017， 26（9）： 985-989.

[6] 杨祝仁， 赵双春， 赵红菊. FDA警告信中数据完整性主要问题浅析及启示[J]. 中国新药杂志， 2017， 26（23）： 2759-2763.

[7] 胡敬峰， 韩莹. 从FDA警告信， 看数据可靠性[J]. 中国医药工业杂志， 2017， 48（9）： 1390-1393.

[8] 韩莹， 柏建学， 许丹， 等. 2015 年山东省药品GMP认证检查情况分析[J]. 药学研究， 2016， 35（7）： 427-430.

[9] 姬杰玮， 梁毅. 探讨制药企业中关于偏差处理和变更控制的管理[J]. 现代商业， 2015（2）： 152-153.