朱志刚，汪顺利

(重庆市南川区人民医院 神经内科,重庆408400)

脑梗死是一种因局部血流障碍而导致的脑组织缺血坏死性疾病，是神经内科最常见的疾病之一，致死率和致残率极高，造成了严重的家庭经济负担和社会财富损失[1]。随着我国国民生活水平的逐步提高及人口老龄化加重，其发生率逐年增高[2]。脑梗死除了致残和致死外，其远期并发症如血管性痴呆[3,4]、卒中后抑郁[5,6]等也严重影响患者生活质量，预测其远期并发症并进行早期临床干预具有十分积极作用。然而，现有的诊断性检查并不能较好的早期预测脑梗死患者远期认知功能减退，有些早期征象似乎能够预测血管性痴呆的发生但并未被明确验证。寻找脑梗死后血管性痴呆的早期生物标志物能更好地指导疾病的治疗，为进一步探讨发病机制提供重要临床依据。

血清中的胆碱酯酶主要在肝脏中合成并释放入血，可以反映肝脏合成能力[7]，目前临床上广泛应用于有机磷农药中毒及慢性肝病病情评估[8]。已有研究证实血清胆碱酯酶活性在急性脑梗死患者中显著下降，与疾病严重程度相关[9,10]，能够预测一年死亡率[11]。然而其与脑梗死后发生的认知障碍的相关关系尚未见诸报道，本研究首次对初发脑梗死患者进行随访，报道了急性期血清胆碱酯酶活性对脑梗死后继发血管性痴呆的预测作用。

1 资料与方法

1.1研究对象

1.1.1急性脑梗死患者 本研究连续纳入从2015年4月至2016年4月在我院住院治疗的急性脑梗死患者，具体纳入和排除标准如下所示。纳入标准：①所有纳入研究的患者的诊断均符合《2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[12]；②纳入研究时均未给予能影响胆碱酯酶活性的药物，如抗胆碱能药物、胆碱酯酶抑制剂、他汀类药物、阿司匹林、硝酸酯类药物、2型组胺受体拮抗剂或银杏等中药制剂[13]。排除标准[14]：①既往有脑梗死、脑出血、脑外伤、癫痫、认知障碍及颅内肿瘤等病史；②纳入研究时合并有严重的系统性疾病如肿瘤、心力衰竭、呼吸衰竭、肝脏衰竭、肾脏衰竭和感染等；③不配合的患者。

1.1.2对照组 纳入同期在我科因其他疾病住院治疗的轻微症状患者作为对照组，主要包括眩晕、头昏等疾病，且常规检查均未发现明显异常。对照组既往没有急性脑梗死或疑似病史，也没有合并其他严重系统性疾病。本研究由我院伦理委员会批准，参与研究的所有研究对象对研究项目知情并签署知情同意书。

1.2临床资料

搜集整理所有研究对象的一般临床资料，如人口学信息、合并症及常规实验室检查结果，采用NIHSS评分评估患者入院时疾病严重程度。

1.3胆碱酯酶活性检测

所有纳入的研究对象在入院时采集空腹静脉血约5 ml置于不含抗凝剂的采集管中，低温下静置10分钟后再以3 000 rpm离心10分钟，吸取上清。胆碱酯酶活性由我院检验科完成检测，检测过程使用COBAS INTEGRA700分析仪并采用比色法进行检测，检测试剂盒购买自罗氏诊断(产品分类编号：CHE试剂)，所有实验操作均根据厂家提供的说明书完成。

1.43月后随访

发病后3个月左右对所有脑梗死患者进行随访，采用改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)评估患者神经功能，mRS<3提示预后良好，mRS≥3分提示预后不良[15]；采用简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)评估患者认知情况，当MMSE<17提示患者合并有血管性痴呆[16]。

1.5统计分析

所有数据的统计过程均使用SPSS 22.0统计包完成，绘图使用GraphPad Prism 5制作。在比较各组临床资料时，分类变量以百分比(%)表示并采用卡方检验统计分析，连续性变量以平均值±标准差表示并采用student t检验统计分析。采用Pearson相关分析探索胆碱酯酶活性与NIHSS评分的相关关系。采用ROC曲线来探索血清胆碱酯酶活性对于血管性痴呆的早期预测作用，确定最佳判别值以及敏感度和特异度。所有统计检验水平均为双尾P<0.05[17]。

2 结果

2.1一般临床资料

本研究总共纳入了104例急性脑梗死患者和96例正常对照组。所有研究对象的一般临床资料如表1所示，两组患者在性别及年龄上均未见明显统计学差异。与对照组相比，急性脑梗死患者高血压和糖尿病发病率较高(P<0.01)，急性脑梗死患者总胆固醇和甘油三酯也明显增高(P<0.01和<0.05)。而血清胆碱酯酶活性明显降低(P<0.01)，与既往研究结果相一致[10]。

表1 急性脑梗死患者与正常对照组一般临床资料的比较

ALT，谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯。

2.2血清胆碱酯酶活性与病情和预后的关系

在所有纳入研究的104例急性脑梗死患者中， Pearson相关关系提示血清胆碱酯酶活性与疾病急性期NIHSS评分呈明显负相关(r=-0.700，P=0.000)，与既往研究一致[9]。发病3个月后对所有患者进行随访，其中失访6例，失访率5.77%，因各种原因死亡7例，全因死亡率约为6.7%。与预后良好患者相比，预后不良组血清胆碱酯酶活性显著降低(5703±226.6 versus 7373±138.4 IU/L)，P<0.01。

2.3血清胆碱酯酶活性对继发血管性痴呆的早期预测作用

在所有随访的91例患者中，16例患者符合血管性痴呆的诊断标准，约占17.6%，与既往研究结果相一致[18]。血管性痴呆和非痴呆组患者的一般临床资料如表2所示，两组患者在性别、年龄等因素无统计学意义。与非痴呆组相比，血清胆碱酯酶活性在血管性痴呆组显著下降(5819.94±614.42 versus 7361.31±1143.36 IU/L，P=0.000)。血清胆碱酯酶活性对继发血管性痴呆的远期预测ROC曲线如图1所示，其曲线下面积0.92，最佳判别值为6458 IU/L，此时敏感度和特异度分别是93.8%和85.3%。

表2 血管性痴呆与非痴呆患者一般临床资料比较

Non-PSD，卒中后非痴呆；PSD，血管性痴呆；ALT，谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶；TC，总胆固醇；TG

图1 血清胆碱酯酶活性在早期预测血管性痴呆时的ROC曲线

3 讨论

胆碱酯酶是一种催化酰基胆碱水解的糖蛋白，包括乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶两大类，在血液中的主要成分为肝脏合成的丁酰胆碱酯酶[19]。血清胆碱酯酶活性在临床上广泛应用，主要用于评估有机磷农药中毒程度和肝脏合成功能。在科学研究中发现血清胆碱酯酶活性与多种疾病相关，广泛应用于多种疾病的生物标志物研究。有研究发现其与急性脑梗死病情及预后均密切相关[9,10]，与认知障碍性疾病如阿尔兹海默病[20]和血管性痴呆[21]也密切相关。而其在急性脑梗死中对继发血管性痴呆的早期预测作用尚未见诸报道。

在本研究中，与对照组相比，急性脑梗死患者血清总胆固醇和甘油三酯含量较高，高血压及糖尿病等合并症的发病率较高，基本符合急性脑梗死流行病学研究结果[2]。本研究发现，急性脑梗死患者血清胆碱酯酶活性显著下降(6897.51±1346.79 versus 7782.38±1630.62 IU/L，P=0.000)，与神经功能症状严重程度呈负相关(r=-0.700，P=0.000)[10]。其中的可能原因与机体胆碱能抗炎通路相关，脑梗死患者在发病时毒性代谢物增多、氧化应激较重，从而导致乙酰胆碱代偿性增高以发挥抗炎作用，胆碱酯酶活性则被相应抑制。因此，其活性可间接反映炎症反应程度[22]。

有研究[21]显示血管性痴呆患者血清胆碱酯酶活性明显下降，本研究进一步证实了这个结论。脑梗死发生后急性期患者即有明显的胆碱酯酶活性下降，当其活性低于6458 IU/L时，患者继发血管性痴呆的概率显著增高，其对血管性痴呆的预测敏感度和特异度分别达到93.8%和85.3%，非常适用于早期对继发血管性痴呆的预测。有研究表明血清胆碱酯酶活性在血管性痴呆患者显著增高，因此我们推断脑梗死后患者胆碱酯酶活性的下降很可能呈慢性持续性，这种持续性的降低可能与梗死后锥体神经元数量的减少有关，而锥体神经元尤其是海马区的神经元参与认知及情感功能[21]。然而，由于实验条件有限，我们并未开展其相关机制研究，这有待于其他研究团队对其进一步验证。

综上所述，脑梗死患者急性期血清胆碱酯酶活性明显下降，与病情严重程度呈负相关，可以用于早期预测继发性血管性痴呆的发生，能够作为一种非常简单可行的生物标志物在临床上广泛推广。

作者简介：朱志刚，32岁，男，住院医师，主要从事脑血管病的防治研究.