白 超， 杨雯雯， 张 丽

(新疆医科大学1第一附属医院血管甲状腺外科， 乌鲁木齐 830054； 2第二附属医院内分泌科， 乌鲁木齐 830063)

甲状腺癌是内分泌系统较为常见的恶性肿瘤，乌鲁木齐地区近年来甲状腺癌的发病率逐年增高[1]。硒是人体必需的微量元素，甲状腺是含硒量最高的人体器官，硒在甲状腺抗氧化系统、免疫系统以及甲状腺激素的合成、活化、代谢过程中主要发挥重要作用[2-3]。我国2/3的地区处于不同程度缺硒或少硒的状态[4]，新疆除东部地区都属于低硒地区。硒缺乏很可能是导致乌鲁木齐地区甲状腺癌高发的重要外部因素。本研究收集2014年3-12月新疆医科大学第一附属医院血管甲状腺外科手术治疗的甲状腺癌、良性甲状腺结节患者及甲状腺形态正常人群相关资料，检测其血硒和术前血清TT3、总甲状腺素(TT4)、TSH、TgAb、TPOAb水平，探讨血硒与甲状腺癌的关系，旨在为乌鲁木齐市居民甲状腺癌的进一步深入研究提供依据。

1 资料与方法

1.1临床资料收集2014年3月-2014年12月新疆医科大学第一附属医院血管甲状腺外科手术治疗的甲状腺癌患者140例(甲状腺癌组)，其中乳头状癌134例，滤泡状癌2例，髓样癌2例和未分化癌2例；良性甲状腺结节患者147例(甲状腺良性结节组)，其中结节性甲状腺肿134例，结节性甲状腺肿伴腺瘤6例，甲状腺腺瘤6例，结节性甲状腺肿合并桥本氏甲状腺炎1例。另收集同期于新疆医科大学第二附属医院行甲状腺超声提示甲状腺形态正常的健康体检者315例(甲状腺形态正常组)。诊断标准：(1)甲状腺癌和良性甲状腺结节以病理组织学检查为依据；(2)甲状腺形态正常以甲状腺超声检查结果正常为依据。纳入标准：(1)具有本地户口，研究对象均在乌鲁木齐地区居住10 a以上(以个人身份证为据)；(2)研究对象检测前2 w在乌鲁木齐地区居住正常饮食；(3)研究对象既往无甲状腺疾病史；排除标准：(1)半年内有服用硒酵母片等含硒药物者；(2)肝肾功能异常者；(3)妊娠妇女。

1.2方法(1)记录研究对象年龄、性别和民族、病理组织学检查、甲状腺功能测定及甲状腺自身抗体测定结果；(2) 甲状腺功能及甲状腺自身抗体采用北京北方生物技术研究所提供试剂，批间变异<0.05，以化学发光法检测。TT30.80～2.00 ng/mL，TT451.00～141.00 ng/mL，TSH 0.27～4.20 μIU/mL，TgAb 0～115.00 IU/mL，TPOAb 0～34.00 IU/mL。(3) 血硒测定：采集清晨空腹静脉血4 mL，离心5 min，3 600 r/min，取上层血清2 mL，置于-80℃冰箱中；所用实验器皿经稀释硝酸浸泡后再用无离子水清洗；取300 μL样品用浓硝酸4 mL和浓高氯酸1 mL消化；加热蒸干；用1%硝酸淋洗器皿，过滤3次，定容至10 mL；使用日本AAS240FS原子吸收仪器，采用石墨炉原子吸收光谱法测定。

2 结果

2.13组一般资料比较甲状腺癌组、甲状腺良性结节组和甲状腺形态正常组在年龄方面的差异有统计学意义(F=49.587，P<0.001)，甲状腺癌组和甲状腺良性结节组平均年龄高于甲状腺形态正常组；甲状腺癌组平均年龄显著低于甲状腺良性结节组，差异有统计学意义(t=-5.666，P<0.001)；602例研究对象中男性281例，女性321例，男女性别比为1∶1.14。3组在性别方面的差异有统计学意义(χ2=64.277，P<0.001)。甲状腺癌组和甲状腺良性结节组女性多于男性，但两组性别的差异无统计学意义(χ2=0.158，P=0.691),结果见表1。

2.23组血清甲状腺功能、甲状腺自身抗体检测比较3组血清TT3、TSH、TgAb和TPOAb检测水平的差异有统计学意义(P均<0.05)，TT4检测水平的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表1 3组一般资料比较

甲状腺癌组血清TT3检测水平较甲状腺形态正常组低，差异有统计学意义(Z=-14.355，P<0.001)，与甲状腺良性结节组相比，差异无统计学意义(Z=-0.445，P=0.656)。甲状腺癌组血清TT4检测水平较甲状腺形态正常组稍高(Z=-15.949，P均<0.001)，与甲状腺良性结节组相比差异无统计学意义(Z=-0.054，P=0.957)。甲状腺癌组血清TSH检测水平较甲状腺形态正常组和甲状腺良性结节组高，差异有统计学意义(Z值分别为-3.963、-4.362，P均<0.001)。甲状腺癌组血清TgAb检测水平较甲状腺形态正常组高，差异有统计学意义(Z=-2.582，P=0.01)，与甲状腺良性结节组相比差异无统计学意义(Z=-1.723，P=0.085)。甲状腺癌组血清TPOAb检测水平较甲状腺形态正常组和甲状腺良性结节组高，差异有统计学意义(Z值分别为-7.056、-2.215，P均<0.05)。

表2 3组血清甲状腺功能和甲状腺自身抗体比较

注：TT3(nmol/L)：总三碘甲状原氨酸，TT4(nmol/L)：总甲状腺素，TSH(mIU/mL)：血清促甲状腺激素，TgAb(IU/mL)：甲状腺球蛋白抗体，TPOAb(IU/mL)：甲状腺过氧化物酶抗体。

2.3血硒水平602例研究对象的血硒检测水平为(77.26～150.35) μg/L，甲状腺癌组为(45.70～112.55) μg/L，甲状腺良性结节组为(55.28～131.20) μg/L，甲状腺形态正常组为(106.23～174.49) μg/L。3组血硒水平差异有统计学意义(Z=134.625，P<0.001)。甲状腺癌组血硒水平低于甲状腺形态正常组和甲状腺良性结节组，差异有统计学意义(Z值分别为-10.287、-2.130，P均<0.05)。将602例研究对象按血硒水平分为≤50.00、51.01～100.00、100.01～150.00、150.01～200.00和>200.00 μg/L 5组，5组甲状腺癌所占的比例分别为54.70%、32.00%、16.00%、9.20%和6.20%，不同血硒水平组甲状腺癌患者和甲状腺良性结节患者所占比例不同，差异有统计学意义(χ2=139.381，P<0.001)。血硒水平≤50.00 μg/L组中，甲状腺癌患者所占比例达54.70%，显著高于其它血硒水平组，差异有统计学意义(P<0.03)(表3)。

2.4不同血硒水平组甲状腺功能和甲状腺自身抗体比较5组不同血硒水平研究对象(≤50.00、51.01～100.00、100.01～150.00、150.01～200.00和>200.00 μg/L)血清TT3、TSH、TgAb、TPOAb检测水平差异有统计学意义，TT4检测水平差异无统计学意义。随着血硒水平升高，TT3逐渐上升，血硒水平≤50.00 μg/L组的血清TT3检测水平小于其余4组，差异有统计学意义(Z值分别为-2.564、-6.980、-6.806、-7.198，P均<0.05)。随着血硒水平升高，TSH、TPOAb逐渐下降。血硒水平≤50.00 μg/L组的血清TSH检测水平大于其余4组，差异有统计学意义(Z值分别为2.197、3.825、2.760、-1.223，P均<0.05)；血硒水平≤50.00 μg/L组的血清TPOAb检测水平大于其余4组，差异有统计学意义(Z值分别为-2.740、-2.514、-3.631、-1.977，P均<0.05)(表4)。

2.5甲状腺癌相关危险因素的Logistic回归分析将甲状腺良性结节组和甲状腺形态正常组合并，以是否患甲状腺癌为因变量(否=1，是=2)，以年龄、性别、民族、血清TT3、TT4、TSH、TgAb、TPOAb、血硒检测水平为自变量行多因素Logistic回归分析，结果示低血硒水平是甲状腺癌的独立危险因素(表5)。

表3 3组血硒水平比较[μg/L, n(%)]

表4 不同血硒水平组甲状腺功能和甲状腺自身抗体比较

表5 甲状腺癌相关因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

原发性甲状腺癌分为滤泡上皮癌和髓样癌两大类，滤泡上皮癌又可分为乳头状癌、滤泡状癌及未分化癌，乳头状癌占甲状腺癌的60%～80%，滤泡状癌恶性程度较乳头状癌高，占甲状腺癌的20%。本研究140例甲状腺癌患者中，乳头状癌134例，滤泡状癌2例，髓样癌2例和未分化癌2例，纳入研究者甲状腺癌病理分型与前述基本一致。

李科等[5]对2000年-2011年广州市城区甲状腺癌患者发病情况调查显示，女性甲状腺癌发病年龄中位数为47岁，男性为49岁，与其他恶性肿瘤相比，甲状腺癌的发病年龄相对较小[5]。本研究中的甲状腺癌患者的平均年龄为(44.56±11.87)岁，小于甲状腺良性结节患者，提示对于年龄较小的甲状腺结节患者，其甲状腺结节恶性可能性大。甲状腺结节患者中女性明显多于男性，这与国内大部分研究一致[6]。女性雌激素分泌水平较高，对甲状腺癌的发生可能有一定作用[7]。

硒的分布具有明显的地区性，人群硒营养状态受生活环境影响。血清硒和血浆硒含量接近，是评价人体硒营养状态的主要指标。硒由胃肠道吸收入血后，与血浆蛋白结合，进而由血浆运载进入各组织。硒的排泄途径主要是尿、粪便和呼气，其中大约60%经尿排出。国外有前瞻性研究指出，硒营养状态与癌症的发生与进展有密切关系[7-8]。

甲状腺是人体含硒量最丰富的器官，甲状腺滤泡上皮细胞表达功能性含硒基半胱氨酸的酶，包括硒蛋白P、Ⅰ型5′-脱碘酶、谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还原蛋白还原酶。硒蛋白是硒在体内的主要功能形式，硒主要通过影响上述四种酶的表达，对甲状腺的正常生理功能造成影响。

本研究结果表明，甲状腺癌组、甲状腺良性结节组和甲状腺形态正常组血硒水平不同，甲状腺癌组血硒水平低于甲状腺形态正常组和甲状腺良性结节组；多因素Logistic回归分析提示去除性别、年龄和血清TT3、TT4、TSH、TgAb、TPOAb检测水平对甲状腺癌的影响后，低血硒水平是甲状腺癌的独立危险因素。

本研究提示，随着血硒水平升高，TT3逐渐上升，TSH逐渐下降。硒在体内的主要生物活性形式是硒代半胱氨酸，以硒代半胱氨酸形式存在的硒是甲状腺Ⅰ型5′-脱碘酶活性中心所必需物质，含硒蛋白Ⅰ型5′-脱碘酶可使T4转变为T3，对甲状腺素发挥生理功能有重要作用，硒通过此途径参与甲状腺激素的代谢调节。若机体处于硒缺乏状态，Ⅰ型5′-脱碘酶的活性降低或表达产物数量减少，造成甲状腺激素代谢异常，使血清TSH和T4表达水平上升，T3下降[2,9]；上升的TSH可诱导细胞外调节蛋白激酶，在肿瘤侵袭过程中起中介和放大信号作用[10]。Hoelting等[11]的研究显示TSH与其受体结合后，增强了腺苷酸环化酶的活力，从而导致体内cAMP数量增加和甲状腺细胞生长，最终引起甲状腺癌的发生。本研究结果提示，低血硒可能通过影响甲状腺激素水平诱导甲状腺癌发生。

本研究结果显示甲状腺癌组血清TgAb、TPOAb检测水平高于甲状腺形态正常组，随着血硒水平升高，TPOAb逐渐下降。甲状腺激素的合成需甲状腺过氧化物酶在H2O2的存在下氧化碘为活性碘，后碘化酪氨酸残基。在此过程中，甲状腺滤泡上皮细胞不断产生过量的H2O2，并高表达谷胱甘肽过氧化物酶，而硒蛋白组成的抗氧化系统是维持甲状腺发挥正常功能的关键。当硒缺乏时，硒蛋白组成的抗氧化系统功能减低，导致甲状腺局部组织可能受到强氧化损伤，使甲状腺自身免疫性抗体，如TgAb、TPOAb等释放入血，引起自身免疫反应，进一步对甲状腺组织进行破坏，其慢性炎症反应过程可能促进甲状腺癌的发生、发展。当硒足量时，能保护甲状腺局部组织避免强氧化损伤，所以硒足量的个体中，TPOAb水平较硒缺乏个体低。Guano等[12]研究指出，甲状腺乳头状癌患者血清TgAb、TPOAb均可阳性，提示自身免疫炎症反应可能会促进甲状腺乳头状癌的发生。本研究结果提示，低血硒可能通过引发甲状腺自身免疫反应诱导甲状腺癌发生。

低硒通过影响甲状腺激素水平和甲状腺自身免疫反应诱导甲状腺癌发生，提高人群硒营养状态，可能有助于甲状腺癌的防治，但需进一步研究证实。