陈越平

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，统计资料显示，全球范围内，其发病率和死亡率居恶性肿瘤第一位[1]。近年来，我国肺癌的发病率呈现逐年上升的趋势，2016年统计显示，肺癌在我国男性和女性的患病率分别居恶性肿瘤第2位和第4位[2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌患者的80%，且75%的NSCLC确诊时已处于晚期，患者5年生存率<15%[3]。一直以来，NSCLC的一线治疗主要是以铂类联合其他药物的化疗方案为主，但其治疗有效率仅为20%～35%，中位生存期为10～12个月，已达到平台期[4]。随着肿瘤分子生物学发展，小分子靶向药物吉非替尼的出现，给晚期NSCLC的治疗带来了新的突破[5]，关于靶向治疗和传统化疗方案治疗的优劣逐渐受到人们重视。因此，本文研究吉非替尼序贯MP方案和MP序贯吉非替尼方案治疗EGFR突变型肺腺癌患者的临床疗效和安全，以期为晚期肺腺癌的治疗提供参考。

1　资料与方法

1.1　临床资料

选取2013年3月至2014年3月期间，就诊于我院肿瘤科的126例初治的晚期肺腺癌患者。所有患者均经病理学确诊，其中男性76例，女性50例，年龄18～78岁，平均年龄(61.4±12.3)岁；33例吸烟，93例不吸烟。46例有高血压、高血脂等慢性病史，80例无慢性病史。50例伴脑转移，76例未伴脑转移。

1.2　纳入及退组标准

纳入标准：①年龄>18岁；晚期(ⅢB、Ⅳ)肺腺癌患者；②存在EGFR基因敏感突变者；③既往未接受过其他任何抗肿瘤治疗者；④按RECIST疗效评价标准，存在可评价病灶者；⑤心电图、血常规、肝肾功能正常者；⑥ECOG-PS(生活质量)评分为0～2分者。

退组标准：①疾病进展；②出现严重Ⅲ～Ⅳ级不良反应，患者不能耐受；③其他任何原因导致不能完成治疗计划者。

1.3　分组及用药方法

所有患者分为吉非替尼序贯培美曲塞+顺铂(Gef+MP)组、培美曲塞+顺铂序贯吉非替尼(MP+Gef)组。Gef+MP组：开始空腹口服吉非替尼250 mg，1次/天，每4周为1个周期，最多6个周期；然后进行4周期培美曲塞+顺铂化疗，第1天，培美曲塞500 mg/m2，顺铂AUC=5。

MP+Gef组：第1天，培美曲塞500 mg/m2，顺铂AUC=5，第5～21天口服吉非替尼250 mg/d，每4周为1个周期，最多6个周期，然后每4周进行一次培美曲塞单药联合口服吉非替尼维持治疗。

患者每周期化疗结束，下一周期化疗开始前化验血常规、肝肾功能、尿便常规、心电图和心脏彩超以评估不同方案的血液学毒性、肝肾毒性和心脏毒性等。若患者出现严重的骨髓抑制或肝肾损伤，则给予对症治疗，重新进行化疗前评估后再开始下一周期化疗。

1.4　疗效评价标准

2组患者均在接受3个周期治疗后，依据RECIST实体瘤近期疗效评价标准进行疗效评价，包括完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(part remission,PR)、稳定(stable disease,SD)、进展(progressive disease,PD)。根据世界卫生组织化疗不良反应分级标准记录每位患者每周期不良反应情况，最终采用患者在所有周期评估中最严重的分级进行数据分析，对比不同化疗方案的不良反应。

1.5　疗效观察指标

通过对比2组患者ORR、DCR，评价2组化疗方案的近期疗效。ORR根据CR+PR计算。DCR根据CR+PR+SD计算。通过随访，统计患者3年PFS，评价患者远期疗效。PFS是指患者确诊至疾病第一次进展或死亡时间。

1.6　统计学分析

采用SPSS 19.0软件包进行数据处理，药物疗效和不良反应等数据的组间比较，采用卡方检验或Fisher确切概率法。患者生存情况采用Kaplan-Meier方法分析，用Long Rank检验比较生存率。所得数据以P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1　2组患者一般临床资料对比

Gef+MP组患者65例，MP+Gef组患者61例。2组患者性别、年龄、吸烟史等一般临床资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有临床可比性，见表1。

表1　2组患者一般临床资料对比(例，%)

2.2　近期疗效

Gef+MP组患者中位化疗周期为5周期，CR 4例，PR 35例，SD 8例，PD 18例，ORR为60.00%，DCR为72.31%；MP+Gef组患者中位化疗周期为7周，CR 10例，PR 38例，SD 7例，PD 6例，ORR为78.69%，DCR为90.16%。MP+Gef组ORR显著高于Gef+MP组(χ2=5.143,P=0.023);DCR显著高于Gef+MP组(χ2=6.507，P=0.011)。

2.3　远期疗效

所有患者均得到随访，Gef+MP组中位PFS为9.9个月(95% CI：6.819～7.781)，MP+Gef组中位PFS为18.9个月(95% CI：15.729～22.071)。2组中位PFS经Long-Rank检验，差异有统计学意义(t=94.218,P<0.05)。见图1。

图1　2组患者PFS曲线

2.4　不良反应

Gef+MP组的主要不良反应(≥30%)包括肝功能障碍、皮疹、贫血、恶心、腹泻和疲劳，其中出现Ⅲ～Ⅳ级肝功能障碍2例、Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少1例、Ⅲ～Ⅳ级恶心1例、Ⅲ～Ⅳ级疲劳2例；MP+Gef组的主要不良反应(≥30%)包括皮疹、贫血、恶心、腹泻和疲劳，其中出现Ⅲ～Ⅳ级肝功能障碍1例、Ⅲ～Ⅳ级疲劳1例。MP+Gef组的恶心、腹泻、疲劳、呕吐不良反应的发生率显著低于Gef+MP组(P<0.05)，其他不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)，见表2。

3　讨论

中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)中认为晚期NSCLC的治疗原则应以全身治疗为主的综合治疗，以最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展程度、提高患者生活质量[6]。

目前，含铂类两药联合化疗是NSCLC标准的一线治疗方法，主要包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇类和培美曲塞[7]。培美曲塞是一种新的多靶位叶酸拮抗剂，可以通过对核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制，多途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抑制肿瘤生长的作用[8]。2008年的JMDB研究显示，培美曲塞一线治疗，可以显著改善非鳞癌的总生存期，而吉西他滨可以显著改善鳞癌患者的总生存期[9]。同时，晚期肺腺癌的二线和维持治疗的JMEI和JMEN研究中，培美曲塞也显示出良好的疗效[10]。周娟等[11]对比研究了培美曲塞联合铂类与多西他赛联合铂类对晚期肺腺癌的疗效，结果显示2种方案的疗效相当，但培美曲塞的不良反应发生率显著低于多西他赛。因此，培美曲塞于2008年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于肺腺癌的一线治疗。于2014年被国家食品药品监督管理局(CFDA)批准用于晚期非鳞癌NSCLC的治疗。

表2　2组患者不良反应发生情况对比(例，%)

EGFR是目前研究最充分的分子靶点，亚洲及我国的EGFR基因突变率显著高于白种人，分别为51.4%和50.2%[12]。EGFR通过与配体相互作用，促进EGFR同源二聚体或异聚体形成，以及激活细胞内激酶部位及后续受体C羧基端尾ATP依赖性交互自身磷酸化，激活PI3K/AKT、STAT和RAS/RAF/MEK信号通路，抑制肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞凋亡[13]。吉非替尼(Gefitnib)是第一代EGFR抑制剂，可以竞争性地与细胞内EGFR-TK催化区域的镁-三磷酸腺苷结合位点，阻断蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，进而阻断EGFR信号传导通路，同时还可以抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化和肿瘤细胞血管生成，最终导致肿瘤细胞的凋亡[14]。目前，国际多项临床试验证实了吉非替尼作为一线、二线用药，可以显著改善患者客观缓解率、生存期和生存率。付娟等[15]研究发现吉非替尼不良反应较轻，对于体能状况较差的晚期肺腺癌患者，仍具有一定优势。

本文研究发现，MP+Gef组ORR和DCR显著高于Gef+MP组(78.69% vs 60.00%，P<0.05；90.16% vs 72.31%，P<0.05)。MP+Gef组中位PFS显著高于Gef+MP组(18.9 vs 9.9，P<0.05)。MP+Gef组的近期疗效和远期疗效均较Gef+MP组显著改善，可能与吉非替尼与MP化疗药物对细胞周期的影响有关。研究发现，EGFR-TKIs主要引起细胞周期阻滞于G1期，培美曲塞主要作用于细胞周期S期，AC化疗联合吉非替尼，可以协同作用，起到对肿瘤细胞的杀伤作用[16]。吴敏等[17]研究发现，培美曲塞联合吉非替尼可以通过诱导细胞凋亡和下调磷酸化AKT蛋白表达，对PC9/GR细胞凋亡起到协同促进作用。

本文研究还发现，MP+Gef组不良反应较轻，恶心、腹泻、疲劳、呕吐不良反应的发生率显著低于Gef+MP组(P<0.05)。

综上所述，培美曲塞+顺铂序贯吉非替尼对于EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者治疗，可以显著改善患者肿瘤控制率，提高患者生存率，且不良反应较轻且少。