董朝彤　曾　诚　李　昕　吴培莉　王　宁　薛　晴

北京大学附属第一医院(100034)

子宫内膜异位症(内异症)是育龄妇女不孕的常见病因，占不育症20%～ 40%[1]。内异症患者中有17%～44%伴有卵巢内异症囊肿[2]，初发、囊肿>3 cm的患者在行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗前，通常接受卵巢内异症囊肿剥除手术。卵巢内异症囊肿剥除术后2年的复发率高达24.6%[3]，复发后再次手术会进一步影响卵巢储备，降低患者对促排卵药物的反应性，从而可能对辅助生殖技术(ART)结局产生不良影响[4]。而卵巢内异症囊肿复发患者在行IVF-ET过程中是否对妊娠结局产生不良影响需要进一步探讨[5]。因此，本课题组对在本院妇产科生殖中心接受不孕治疗的卵巢内异症囊肿剥除术后复发患者与未复发患者进行了回顾性分析，观察术后复发与否对IVF-ET临床结局的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

收集2012年1月—2016年12月在本中心接受IVF-ET治疗，有卵巢内异症囊肿剥除术史的患者72例，其中术后囊肿复发(复发组)31例，未复发41例(未复发组)。纳入标准：卵巢内异症囊肿剥除术后首次行IVF-ET治疗，年龄20～40岁。排除标准：①既往行卵巢内异症囊肿剥除术≥2次，或因其他原因行卵巢手术患者；②子宫腺肌症；③子宫肌瘤；④子宫畸形；⑤子宫内膜病变；⑥多囊卵巢综合征；⑦输卵管积水；⑧复发流产；⑨卵巢囊肿。卵巢内异症囊肿复发判断标准是经卵巢内异症囊肿剥除手术后，病灶减灭后半年以上，B超提示卵巢又出现≥10 mm的囊性包块，囊壁厚，边界规则，囊内呈密集点状回声，持续存在≥3个月[6]。卵巢内异症囊肿直径的计算方法为超声测量三条垂直径线的平均值[7]。本研究通过了本院伦理委员会的伦理审核，所有对象均自愿参加，并签署知情同意书。

1.2 促排卵治疗

1.2.1拮抗剂方案月经周期第2～3天根据患者年龄、体重、性激素、基础窦卵泡等基础情况予个体化促性腺激素(Gn)促进卵泡生长，根据卵泡生长情况及时调整Gn用量。当主导卵泡直径≥14 mm时加用促性腺激素释放激素拮抗剂(注射用醋酸西曲瑞克0.25 mg/d)至人绒毛膜促性腺激素(hCG)注射日。

1.2.2超长方案于月经第2～3天启动，予大剂量GnRHa 3.75 mg或1.8 mg肌注，注射后第28天再次注射3.75 mg或1.8 mg，于末次注射后第14 ～28天评估降调是否满意，启动Gn促排卵。当经阴道超声提示有≥3个主导优势卵泡直径≥18 mm时注射hCG 250μg。

1.2.3长效长方案于治疗月经周期第2～3天单次肌内注射长效GnRHa 0.94 mg，注射后第14天经阴道超声评价卵泡情况，有优势卵泡进行穿刺；注射后21天根据患者基础情况予个体化Gn促进卵泡生长。

1.2.4短效标准长方案于黄体中期予短效促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa) 0.1 mg/d，14～18d皮下注射，降调满意后调整GnRHa用量为0.05 mg/d至hCG注射日，达到垂体降调节标准后给予Gn启动控制性促排卵，具体应用时间根据个人卵泡生长情况而调整。

1.3 胚胎移植

根据男方精液情况选择常规体外受精(IVF)或卵胞浆内单精子注射(ICSI)技术授精。若出现未获卵、无可移植胚胎、累积胚胎、预防卵巢过度刺激综合征(OHSS)或患者合并其他不适合移植的疾病等情况，则取消本周期新鲜胚胎移植，择期行冻胚移植。

1.4 观察指标

移植后第14天行血hCG检查，若阳性则考虑种植成功并继续予黄体支持治疗。移植后28天行经阴道超声检查，若于宫内可见孕囊及卵黄囊则考虑临床妊娠。统计两组患者基本资料，包括：年龄、身体质量指数(BMI)、不孕年限、基础卵泡刺激素(FSH)、基础黄体生成素(LH)、基础雌二醇(E2)、窦卵泡计数(AFC)、单双侧卵巢内异症囊肿剔除手术比例、不同促排卵方案比例、Gn天数、总Gn用量、Gn日FSH、Gn日LH、Gn日E2水平、hCG日内膜厚度、hCG日E2、hCG日孕激素(P)、IVF/ICSI比例、移植胚胎数等。统计复发组复发卵巢内异症囊肿平均直径及血清CA125、CA199水平。比较两组的获卵数、MⅡ卵率、受精率、成胚率、可移植胚胎率、优质胚胎率及鲜胚移植率；计算临床妊娠率、胚胎种植率、流产率、活产率及早产率和低出生体重儿率等临床结局指标。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 基本资料的比较

复发组和未复发组年龄、BMI、不孕年限、原发与继发不孕比例、基础FSH、基础LH、基础E2、AFC，单或双侧手术比例等指标差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。两组不同促排卵方案比例无差异(P>0.05)(表2)。两组患者的Gn使用天数，总Gn用量，Gn日FSH、LH、E2、hCG日内膜厚度、P及受精方式等均无差异(P>0.05)(表3)。复发组卵巢内异症囊肿直径(2.9±0.8)cm(范围1.6～4.3cm)，平均复发1.6个囊肿，其中双侧复发8例，单侧复发23例。复发者CA125为(42.3±17.7)U/ml,CA199为(17.3±8.9)U/ml。

表1　两组患者的基本资料比较

组别　　例数不孕年限(年, x±s)原发不孕人数[例(%)]继发不孕人数[例(%)]单侧手术人数[例(%)]双侧手术人数[例(%)]复发组312.7±2.223(74.2)8(25.8)19(61.3)12(38.7)未复发组413.4±1.930(73.2)11(26.8)30(73.2)11(26.8)χ2/Z 1.820.010.011.151.15P0.068c0.922b0.922b0.284b0.284b

a独立样本t检验bPearsonχ2检验cMann-WhitneyU检验

表2　两组患者不同IVF促排方案应用情况比较[例(%)]

aPearsonχ2检验bFisher确切概率法

表3 两组患者IVF促排卵结果比较

aPearsonχ2检验bMann-WhitneyU检验

2.2 两组妊娠结局的比较

复发组共有28例(28/31)行新鲜胚胎移植，取消周期3例，其中2例为预防OHSS，1例未形成胚胎；对照组共35例(35/41)行新鲜胚胎移植，取消周期6例，其中1例未获卵，4例为预防OHSS，1例因累积胚胎未移植。获卵数、成胚率、可移植胚胎率及优质胚胎率等两组比较无差异，临床妊娠率、胚胎种植率、流产率、活产率以及早产率和低出生体重儿率等差异均无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4　两组患者妊娠结局的比较

组别　移植周期数临床妊娠率[%(例)]胚胎种植率[%(个)]流产率[%(例)]活产率[%(例)]早产率[%(例)]低出生体重儿率[%(例)]复发组2857.1(16/28)43.9(25/57)18.8(3/16)46.4(13/28)15.4(2/13)15.4(2/13)未复发组3565.7(23/35)43.2(32/74)26.1(6/23)48.6(17/35)23.5(4/17)23.5(4/17)χ20.4850.005 0.029 P0.486a0.944a0.711b0.866a0.672b0.672b

aPearsonχ2检验bFisher确切概率法cMann-WhitneyU检验

3 讨论

卵巢内异症囊肿影响患者生育力，而确切的病理生理机制仍不明确，可能与以下因素相关：卵巢内异症囊肿会直接引起输卵管-卵巢位置的扭曲，或者通过激活炎症反应和氧化应激导致卵子质量下降[8],而内异症患者的子宫内膜会对孕激素产生抵抗，影响子宫内膜容受性[9]。复发性内异症患者，再次进行手术可能进一步降低卵巢储备功能，有卵巢功能早衰风险。并且再次手术无疑会加重卵巢损伤，影响ART结局，因此国内外内异症合并不孕指南[10-11]均建议复发囊肿，如无严重症状，直接行IVF-ET。但是复发与否是否对妊娠结局产生不良影响不明确。2015年的一项meta研究发现，在IVF治疗过程中，卵巢内异症囊肿患者的获卵数减少[12]。Coccia等[13]发现直径≥3cm的卵巢内异症囊肿会影响ART患者的获卵数，但也有研究发现直径<4cm的卵巢内异症囊肿对获卵数没有影响[14]，只有当囊肿直径>5cm时才会降低优势卵泡数、获卵数以及可受精卵子数[15]。以上说明卵巢内异症囊肿是否对卵巢以及卵子功能产生不良影响可能与其大小有关。目前，国内外对于卵巢内异症囊肿剥除术后复发与卵巢反应性及卵子质量的研究较少，2016年的一项回顾性研究发现卵巢内异症囊肿术后复发组(直径<3cm)的获卵数与未复发组相比差异无统计学意义，而MⅡ卵数显著高于未复发组[5]。本文数据表明，与未复发组相比，复发组卵巢内异症囊肿平均直径、获卵数、MⅡ卵数、受精率、优质胚胎率等指标均未见差异,与之前研究结果一致[5]。但考虑到本研究的样本量较少，对于术后复发者卵巢储备能力是否劣于未复发者还需大样本研究。

关于卵巢内异症囊肿术后复发与否对患者妊娠结局的影响，2015年的一项meta分析发现卵巢内异症囊肿患者的临床妊娠率、活产率与因其他原因接受不孕治疗的患者相似，尽管囊肿的存在可能会降低获卵数，但不会影响IVF结局[12]。而有研究将初发与复发卵巢内异症囊肿进行了比较，发现两组的临床妊娠率以及活产率未见差异[3]。本研究结果显示复发组与未复发组相比，临床妊娠率、活产率均无差异。因样本量较小，未根据复发囊肿大小再分组比较，因此复发囊肿大小是否会影响IVF结局还需后续研究。

对于直径<3cm的复发性卵巢内异症囊肿，在接受ART治疗前行囊肿抽吸治疗对妊娠结局是否有影响，既往研究发现[10]在ART治疗前行抽吸治疗并未提高患者的妊娠率、活产率，获卵数、优质胚胎数也并未增加，提示如果复发性卵巢内异症囊肿较小，在ART术前行抽吸手术治疗可能对临床结局无益。但该研究纳入例数少，还需大样本前瞻性研究进一步验证。

总之，本研究结果卵巢内异症囊肿剥除术后复发患者临床妊娠率、活产率等妊娠结局与未复发患者相比，并无显著差异，初步提示如果复发囊肿直径<3cm，则可能不会对ART结局产生不良影响。但本研究存在一定的局限性，研究纳入的术后复发患者囊肿平均直径为2.8cm，对于囊肿直径较大(>3cm)的复发患者临床结局的影响没有研究，且纳入样本较少，为回顾性研究，今后仍需开展大样本前瞻性研究。